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    B型肝炎病毒愈多 愈容易得肝癌?!

    文/陳健弘醫師(台大醫學院臨床助理教授、台大醫院內科主治醫師)

    前言
      B型肝炎患者容易併發「慢性肝炎、肝硬化、肝癌」三部曲。學理上,B肝三部曲的演變應該會與B型肝炎病毒的數量有關,可是過去一直缺乏嚴謹的流行病學實證資料。

      台大公衛學院陳建仁教授最近發表在國際知名醫學期刊(JAMA)的一篇研究前瞻性地指出,對3653位B型肝炎帶原者做長期的追蹤發現,當HBV(B型肝炎病毒)DNA大於1萬copies/ml以上時,日後發生肝癌的機會較大,而且當HBV DNA量愈多,日後發生肝癌的風險愈高。

      由此可知,HBV DNA的高低是肝癌發生與否的一個風險指標。或許大家會這樣想:為了降低肝癌的風險,最好把HBV DNA降得愈低愈好。不過,事情似乎沒有這麼單純。

    什麼是HBV DNA?

      由於B型肝炎病毒(簡稱HBV)是一個DNA病毒(DNA是一種遺傳物質),所以醫學上常用HBV DNA來表示B型肝炎病毒的濃度。

    B型肝炎感染途徑

      B型肝炎病毒是經由血液或體液傳染的;帶有B型肝炎病毒的血液或體液進入體內,才會造成感染。這又分成兩種情況--垂直感染和水平傳染。

    1.垂直感染:垂直感染又稱為母子傳染,也就是說,如果媽媽是帶原者,那麼在生產時,就有可能將B型肝炎病毒傳染給小孩子。

    2.水平感染:原本沒有B型肝炎的人,後因為接觸到遭受B型肝炎病毒感染或污染的血液或體液,因而受到感染;例如穿耳洞等情況。

    B型肝炎的自然病程

      人體在感染到B型肝炎以後發生了哪些事情。基本上,B型肝炎帶原者的自然病程可分為3階段:免疫容忍期、病毒廓清期、以及病毒殘留期。HBV DNA 的量也會隨著B型肝炎的自然病程而有所不同。

    第1階段:免疫容忍期

      舉例來說,如果是經由母體傳染而成為B型肝炎帶原者,通常在青春期之前都還處於「免疫容忍期」。在此階段,B型肝炎病毒會在患者的肝細胞內大量複製,通常病人的e抗原是陽性的,而且HBV DNA的量相當的高。

      但由於某些原因,此時人體的免疫系統尚不會去攻擊B型肝炎病毒,所以肝細胞受損情況尚不嚴重,血中GPT值通常為正常或只是輕微上升,在這個階段,尚不用治療。

    第2階段:病毒廓清期

      但不知什麼原因,大約在這病人20~40歲之間就轉入了「病毒廓清期」。此時人體的免疫系統開始發揮作用,對於B型肝炎病毒不再逆來順受,並企圖消滅住在肝細胞內的B肝病毒。

      於是,此時臨床上可以見到GOT、GPT值上升,甚至有時會出現類似急性肝炎發作的現象。要是這時候免疫系統的奮鬥能夠成功的話,那麼e抗原會消失,且e抗體會出現,而B型肝炎病毒的活性將大為降低。只可惜人體的免疫系統無法徹底清除B型肝炎病毒,仍然會有殘存的病毒留在肝臟內,所以這個病人仍然為B型肝炎帶原者。

      另一個情況是,此時病人的免疫系統無法有效的壓制病毒,那麼e抗原就仍然呈陽性反應,而肝臟也將會持續發炎。HBV DNA的量也會因病人的免疫系統與B肝病毒作戰的結果,而有所波動。

    第3階段:病毒殘留期

      這個病人到了大約40歲以後,就進入了病毒殘留期。雖然經過了病毒廓清期的激烈戰鬥,但是病人的肝臟裡仍會有一些病毒殘存下來,而且會嵌合到人體的染色體中,形成「你泥中有我,我泥中有你」的情況。此時期的肝呈現兩極化,不是發炎很輕微接近正常,不然就是肝硬化。此階段的HBV DNA量通常不高。

    B型肝炎病毒與肝癌

      目前對於B型肝炎病毒導致肝癌的真正機轉,不是十分清楚。癌症發生的部分原因是與體內兩種基因有關,一種是致癌基因,一種是抑癌基因。

      致癌基因在正常的情況下是不活化的,若在某些情況,它被活化了起來,就可能會誘導癌症產生。

      而抑癌基因在平常是處於活化的狀態,它可以使得體內少數不正常的細胞儘速修復,不能修復者,則走向細胞自殺的道路。在某些情況下,這些抑癌基因失去了活性,使得原本「該死」的不正常細胞能逃過一劫,變成「不死」,癌症便因而產生。在大腸癌、乳癌等癌症,其致癌基因與抑癌基因是被研究的較清楚的。

      可惜地是,肝癌的致癌基因與抑癌基因,至今仍不十分清楚,就算是與肝癌發生關連最大的B型肝炎與C型肝炎,其詳細的致癌機轉也不是十分明暸。

    如何界定HBV DNA值

      什麼是HBV DNA的正常值?這涉及到至少兩個問題:(1)檢驗敏感度。(2)到底HBV DNA高於多少才具有臨床意義。
      理論上,只要測得到HBV DNA,即表示不正常,因為正常人不會有HBV DNA的。
    1.檢驗敏感度:
      由於HBV DNA的測定方式有很多種,目前並沒有統一的標準,因此,所用的單位也有兩三種,不同的檢測方式都會有不同的可以檢測到的最低值。目前常用的檢測單位總共有三種,(1) pg/mL,(2) copies/mL,(3) IU/mL。

      一般而言1 pg/mL大概等於3~3.5x10^5 copies/mL。所以當我們在判讀HBV DNA量的時候,一定要知道其所用的單位是什麼,不然是很難判讀所得到的值是高還是低。有的檢測方式可以偵測到200 copies/mL的HBV DNA濃度,有的只能偵測到0.5 pg/mL的HBV DNA濃度,比0.5 pg/mL低的都叫做測不到。

    2.HBV DNA高於多少才具有臨床意義:

      這個問題目前沒有標準答案。根據美國肝病研究學會的治療指引,當HBV DNA大於10萬copies/mL時才具有臨床意義,需要考慮接受治療。然而陳建仁教授這篇研究指出,當病毒濃度大於1萬copies/mL時,日後發生肝癌的風險就已經提高,所以最好是能讓HBV DNA濃度小於1萬copies/mL。

    因此有學者建議,對於HBV DNA高於多少才具有臨床意義,應該將它界定於1萬copies/mL,而不是10萬copies/mL。

    病毒量代表的含義

     HBV DNA量表示體內B型肝炎病毒濃度的高低。濃度愈高的,表示B型肝炎病毒的複製愈活躍。
      不過,要特別注意的是,HBV DNA的量與肝病的嚴重程度並沒有一定的相關性,也就是說HBV DNA越高的,並不一定表示肝病越嚴重或發炎越嚴重。

    B型肝炎病人都需測HBV DNA

    目前建議以下的情況可以考慮去測HBV DNA:
    1.用於治療前的評估:
      不管是e抗原陽性或e抗原陰性的慢性B型肝炎帶原者,當準備要做治療的時候,必須做一個檢測,才便能與治療中或治療後的HBV DNA值做比較。

    2.作為治療時的追蹤:
      不管是用干擾素或是抗病毒藥物(干安能或干適能),為了要判斷治療成效,最好是定期追蹤HBV DNA的量,一般是三個月可以追蹤一次。

    3.懷疑有干安能抗藥性時:
      干安能使用一年發生抗藥性的機率大概是15~20%,當在服用干安能的時後,如果在仍使用干安能的情況下,HBV DNA上升,很可能就發生干安能的抗藥性,產生了HBV突變株。

    4.釐清肝臟發炎的原因:
      B型肝炎帶原的病人,肝指數升高有可能是B型肝炎引起的,但也有可能是因為感染A型或C型肝炎病毒所導致的。檢測HBV DNA可以幫助臨床醫師的判斷,肝指數異常的原因。

    HBV DNA的檢測

      病友要檢測HBV DNA相當簡單,只要抽一管血就可以了,不必空腹,大約需要1-2星期可以知道結果。

      不過並不是每一家醫院都可以檢測HBV DNA,檢測前需要是先詢問一下。目前健保並不給付HBV DNA的檢測,檢查需要自費。