好心肝會刊肝病資訊

第55期

出刊日:2011-07-15

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肝癌轉移大挑戰

不少人從來不知道自己有B型、C型肝炎或肝硬化,直到腹痛等症狀出現時,可能才發現已經惡化成肝癌,甚至轉移到其他器官了。一旦肝外轉移,容易發生在哪些器官,可以如何治療?
 
諮詢/蘇東弘(台大醫院內科部主治醫師)
       許駿(台大醫院腫瘤醫學部主治醫師)                          
撰稿/吳靜美
 
去年11月,張先生因為嚴重腹痛而緊急送醫,一檢查發現竟然是肝癌破裂所引起。張先生從來不知道自己罹患有B型肝炎、甚至變成肝硬化等問題,如今居然已經形成肝癌、並嚴重到肝癌破裂;緊急住院做了腫瘤栓塞止血,所幸病情控制住,醫師囑咐出院後務必持續追蹤、且最好安排時間做進一步的治療。
 
今年3月,張先生開始覺得雙腳無力,但他以為是身體虛弱而不以為意;後來甚至虛弱到無法行走,家人趕緊將他送急診時,已出現大小便失禁現象。醫師診斷是肝癌轉移到胸椎、壓迫脊髓神經,導致壓迫處以下全部無法動彈,雖然緊急進行手術、切除肝癌轉移到骨頭的地方,仍無法挽回而癱瘓;且由於肝硬化,造成凝血功能不佳、止血不易,最後,張先生還是因肝衰竭而回天乏術。
 

肝癌總在疏忽時惡化

其實有許多人都和張先生一樣,從來不知道自己患有B型、C型肝炎或肝硬化,直到腹痛等症狀出現時,可能已經進展到肝癌、甚至轉移到其他器官了;知名廣播DJ大衛王也是如此,雖然很早就知道自己是B肝帶原,卻因為沒有任何不適而以為肝癌不會找上自己,最後因肝癌惡化、癌細胞轉移到肺部和腦部,英年早逝。
 
在大衛王發現自己罹患肝癌時就曾說,知道自己是帶原者已經很久了,久的事情就會忘記、也不想面對它,總覺得每天生活的好好的、吃的好睡的好,因為常運動也跑過馬拉松,肝癌絕不可能找上自己,但就在最疏忽的時候,肝癌就找上你了。

 

肝外轉移 肝內通常也淪陷

肝細胞癌的分期是依腫瘤的大小數目、是否侵犯到肝門靜脈或是有肝臟外的轉移、因為肝硬化所導致的肝功能異常、病患的身體狀況等來區分,目前最常用的分期方式是BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)的分期方式。所謂「晚期」,一般腫瘤發現時若已經侵犯到肝內血管、有肝臟外轉移、或因其他原因無法進行局部治療時,都已是較晚期的肝細胞癌病況。
 
肝癌的肝外轉移分成兩種情況,一種是發現罹患肝癌時已屬於晚期,癌細胞已散布到肝內外多處了。根據一個最近日本的研究,約2400位肝癌的患者的追蹤資料,約1%患者在一開始診斷肝癌時即有肝外轉移,而長期追蹤之後總共約14%的患者合併肝外轉移。另一種情形是曾因肝癌動過手術切除、或電燒等治療,後來肝癌復發,癌細胞並已侵犯到肝外的其他器官。然而治療後的肝癌再度復發,仍以肝內復發為主,轉移到肝外其他器官的比率較少;但癌細胞一旦已轉移到肝外其他器官,則肝內通常也已經不平靜了。
 

細胞惡性度高者 易肝外轉移

什麼樣的肝癌患者比較容易發生肝外轉移?簡單的說,原本肝癌病況嚴重、一發現罹患肝癌時癌細胞已侵犯肝臟的左右葉多處,表示肝癌發現較晚,小血管已受到癌細胞侵犯,因此治療後肝癌容易復發或轉移到其他器官;此外,若肝癌已侵犯大血管,表示癌細胞很可能跟著血液流出肝臟,造成肝癌的肝外轉移。
 
從腫瘤分化的角度來看,在病理上細胞惡性度高的肝癌,例如腫瘤包膜不完整等情況時,未來發生肝外轉移的機率比較高;而根據美國癌症聯合委員會(AJCC)的肝癌腫瘤TNM系統分期標準來看,4A期以後的肝癌(腫瘤侵犯左右肝葉,且有大血管的侵犯),就很容易發生肝外轉移了。
 

肝外轉移 最易到肺

肝癌復發的肝外轉移,常不只轉移到一個肝外的器官,有時會在兩個以上的不同器官發現癌細胞的蹤跡。肝外轉移最常見的部位包括肺部(約佔40%)、淋巴系統(約佔32%)、骨骼系統(約佔25%)等,其他比較少見的肝外轉移還有腎上腺(約佔8%)、腹腔內(約佔2%~10%之間)、腦部(約佔1%),或其他十二指腸等腸胃道、心臟等,但就已經非常少見了。
 
肝癌細胞容易轉移到肺臟,主要與血流有關。當肝癌侵犯到大血管,癌細胞可能會隨著血液由肝靜脈流到下腔靜脈,進入右心房、到右心室、再經由肺動脈流入肺臟,癌細胞可能因而停留在肺臟,造成肝癌轉移。若肝癌細胞由體循環進入全身血流時,就容易轉移到骨骼系統。
 
肝癌容易轉移到淋巴系統的原因,與淋巴系統的位置有關,它就在肝臟旁邊,當肝癌細胞向外擴張版圖時,淋巴系統就比較容易受到侵犯;腎上腺及腹腔內的器官比較容易受到肝癌轉移時癌細胞的侵犯,應該也與其位置就在肝臟附近有關。
 
也就是說,大多數肝癌的肝外轉移,以肝臟附近的器官、與肝臟血流或淋巴迴流等相關連的器官,最容易受到侵犯;其實大多數惡性腫瘤的向外轉移情況,都是如此。
 

肝外轉移不一定有明顯症狀

即使肝癌已轉移到肝外的其他器官,也不一定有很明顯的症狀發生;而可能出現的症狀,則與轉移的部位有關。
 
例如癌細胞轉移到肺臟,初期症狀通常不明顯,嚴重時可能會有呼吸困難,甚至出現肋膜腔積水、肋膜疼痛、肺部X光下顯示多發性結節等。若轉移到淋巴系統,因為腫瘤的局部壓迫,嚴重時可能會有腹痛症狀。
 
肝癌的肝外轉移症狀最明顯的,大概就是轉移到骨骼系統的時候。癌細胞轉移到骨頭時常會有骨骼疼痛、局部腫塊或相關的局部神經壓迫等症狀,轉移到骨骼哪兒就痛到哪兒,嚴重時甚至會壓迫到脊椎神經,造成下肢癱瘓等問題。
 
肝癌的腎上腺轉移,較少出現明顯症狀,頂多是有壓迫的悶痛,反而是肝臟壓迫到膽管等所引起的黃疸等症狀,會比較明顯些;腦部轉移則可能產生明顯的持續性頭痛,並視癌細胞侵犯到腦部的部位,而出現相對應的各種神經學症狀;腸胃道轉移嚴重時可能有腸胃道腫塊、潰瘍、出血、腸道阻塞或腹痛等症狀;心臟轉移則可能會出現胸部不適等現象。
 
整體而言,嚴重的肝癌患者,最常見的症狀如腹痛、腹脹、食欲不振、身體虛弱、體重減輕及黃疸等;一旦發生肝腫瘤破裂,則會有突發性的腹脹、腹痛、甚至休克等危險。不過,當癌細胞轉移到肝外器官時,除了淋巴、骨骼系統及腦轉移之外,其他的肝外轉移很少有比較明顯特異性的轉移症狀,所以肝癌患者如果在原有的腹痛等症狀之外,又多了骨頭疼痛、頭痛等其他不適,就有可能是癌細胞轉移的警訊,要特別當心。
 

肝轉移診斷 切片才能確診

如果懷疑肝癌已有肝外轉移的現象,可依其所呈現的症狀、及懷疑可能轉移的部位,做適當的影像學檢查,例如從胸部X光發現肺部多了一顆腫瘤等。但影像學檢查找出異常處之後,仍必須進行切片檢查才能確診,以區分究竟是肝癌轉移到肺臟、或者患者同時罹患了肝癌及肺癌兩種不同的癌症,這兩種情況雖然同樣是在肝臟及肺臟都存在著癌細胞,但治療方法截然不同,確定診斷後,才能給予最適當的治療方法。
 

標靶治療是標準作法 

發生肝外轉移的癌症,目前的標準治療是採取標靶藥物治療。標靶治療是藉由攻擊特定的目標,例如,與癌細胞異常增生或是抗藥性增加有關的細胞訊息傳導路徑,或是促進腫瘤異常的血管增生及癌細胞轉移的調控機轉等,來阻斷癌細胞的增生和蔓延,並減少傷害正常細胞,來達到抗癌的治療效果。因此標靶治療藥物對付癌細胞的專一性,一般比傳統的化學藥物為優。
 
目前歐洲藥品管理局(EMEA)及美國食品藥物管理局(FDA)唯一通過的肝癌標靶治療藥物是sorafenib(中文藥名:蕾莎瓦)。sorafenib是一種多重激酶抑制劑,會阻斷癌細胞及血管內皮細胞生長有關的訊息傳導過程,而直接引發肝癌細胞凋亡,同時抑制腫瘤血管增生,藉此減緩腫瘤的生長。目前已經有兩個跨國、以安慰劑作為對照組的大型臨床試驗結果顯示,用sorafenib治療無法手術或是接受其他根除性治療的晚期肝細胞癌病患,可以延長病患的存活時間。在歐美進行的試驗,接受sorafenib治療的患者平均存活期為10.7個月,使用安慰劑的對照組患者的平均存活期是7.9個月。在亞太地區(包括台灣、中國、韓國)進行的試驗,使用sorafenib治療的平均存活期為6.5個月,使用安慰劑者的平均存活期則是4.2個月。
 
儘管這樣的治療成果距離根除腫瘤當然還有很大的距離,但是這是有史以來第一次經由嚴謹的臨床試驗證明,對於無法手術或是進行其他根治性治療的肝細胞癌病患,可以經由藥物治療延長病患的存活時間。目前美國NCCN(National Comprehensive Cancer Network)出版的治療準則,已經把sorafenib列為晚期肝細胞癌的標準治療。晚期肝細胞癌的病人,如果肝功能還良好,就可以考慮使用標靶治療。
 

謹慎評估是否使用標靶治療

從過去的治療經驗來看,使用單一標靶治療藥物來治療肝癌,可以造成腫瘤體積顯著縮小的機會其實並不高。以sorafenib為例,在過去臨床試驗中,腫瘤的客觀緩解率(即腫瘤直徑可以縮小30%以上的機會),其實只有2%至3%,其主要療效是減緩腫瘤惡化並且延長存活時間,因此在使用標靶治療前,如果能先有一段追蹤觀察時間,透過影像學檢查,例如電腦斷層或核磁共振攝影,以及血液檢查(如甲種胎兒蛋白),了解腫瘤的生長速度,對於後續評估標靶藥物藥效會更有幫助。
 
開始使用後,應該定期回診,醫師視患者的病況、肝功能等調整用藥;每隔二至三個月再利用影像檢查及血液檢查評估可能的療效。若患者的肝腫瘤原本生長的速度就很緩慢,或服用後對於腫瘤的影響不明顯,則是否要使用標靶治療,可再與醫師評估討論。
 
儘管標靶治療的專一性較高,但大多數病患仍有程度不一的副作用,以sorafenib為例,比較常見的副作用包括手腳皮膚的敏感性增加、腫脹或乾裂起泡等反應,及皮疹、高血壓、腹瀉、無力倦怠等。建議肝癌病人使用藥物治療時,也須把這些副作用對生活品質的影響列入考慮,才能夠找到最可能有幫助的治療方式。
 

必要時手術切除

肝癌復發或肝外轉移的另一項治療選擇是手術切除。如果病患的一般身體狀況及重要器官功能良好,產生轉移的腫瘤數目很少的時候,手術切除是值得考慮的,也有部分病患在手術切除轉移的腫瘤之後仍然可以長期存活。另一個需要考慮手術切除轉移腫瘤的狀況是產生腦部或是脊椎轉移而且產生明顯的神經症狀時,此時手術切除腫瘤合併術後的放射線治療,對於術後神經功能的恢復常有最佳的效果。但是必須在產生神經壓迫症狀後的黃金治療時間內(最好是48小時之內)儘快切除轉移腫瘤壓迫的部位,以免神經很快壞死。若超過治療時機,即使手術切除壓迫部位,也已造成相關部位的癱瘓。前述的張先生就是這樣,從雙腳無力的症狀出現開始,因為壓迫時間過久,即使後來手術切除壓迫部分,仍無法挽回而癱瘓;又因治療時機太晚、且肝功能欠佳,最後仍未能挽回生命。
 
其他如腹腔內的轉移等,則很少再做手術治療。對許多肝癌復發的患者而言,在肝外轉移的同時,通常肝內可能也已經烽火四起。如果肝內轉移情況嚴重、肝功能又不好,就不一定會積極治療肝外轉移的部分,先處理肝臟內的腫瘤、滅掉肝內的大火,可能會比化解肝外相對較小的火更重要。
 
 

積極治療 可延長存活時間

肝癌一旦轉移,往往病情已頗為嚴重,根據美國的一項研究顯示,在400多名肝癌患者肝外轉移的統計發現,通常患者常不只轉移到一個部位,且肝癌合併轉移者存活率低,大約只有10個月左右;其他許多個研究則顯示平均存活時間約在4個月~44個月不等。會有這麼大的差異,可能與不同研究所針對的病患族群,其腫瘤轉移的嚴重程度、病患本身肝功能及一般身體狀況的差異、以及接受治療種類不同均有關係。
 
因此即使肝癌復發、甚至已肝外轉移,經醫師詳細評估後仍有機會使用肝癌標把藥物治療控制病情,且肝癌新藥物也不斷研發上市,提醒肝癌病人切勿延誤就醫、或轉尋求其他未經確定療效的方法,以免肝癌轉移情況及症狀更為嚴重。
 

早期治療持續追蹤 避免癌轉移

要避免肝癌惡化到肝外轉移,最好的方法就是早期發現、早期治療、完整切除、持續追蹤。越早治療,癌細胞越少侵犯到大小血管,肝外轉移的機會也就越小。
 
有研究發現,因為慢性B型肝炎或C型肝炎導致肝癌的患者,在第一次手術切除之後,同時使用抗病毒藥物控制,可減少肝內復發的機率,對減少肝癌復發的肝外轉移應該也有幫助。雖然要避免肝癌復發、肝外轉移沒有什麼更積極的好方法,但持續追蹤以及早治療,飲食作息正常、持續適當運動以保護身體的健康,還是很重要且有助益的。
 

表:懷疑肝癌轉移的部位與其常用的檢查方法

懷疑轉移的部位
常用的影像學檢查方法
肺部
胸部X光檢查、胸部電腦斷層掃描
淋巴系統
腹部超音波、腹部電腦斷層掃描
骨骼系統
X光檢查、磁振造影、骨骼掃描
腎上腺
腹部電腦斷層掃描
腹腔內
腹部超音波、腹部電腦斷層掃描
腦部
腦部電腦斷層掃描、磁振造影
 
前一陣子國內登上權威醫學期刊《肝臟學(Hepatology)》的一項研究發現,人體內原本用來促成發育或修補傷口的兩個基因Twist和Snail基因,肝癌患者若這兩個基因過度表現,很可能導致表皮細胞間質化、且又分泌間質酵素,使原本排列規則的腫瘤細胞更容易轉移,而很容易造成肝癌復發。
 
目前肝癌的標靶藥物,只能延長存活時間二至三個月,因此若要研發更有效的肝癌標靶藥物,可以考慮從相關的基因研究結果,找尋合適的治療標的。
 
此外,研究也發現,腫瘤因素與肝炎因素,是肝癌復發的兩個主要原因。前者指的是原本腫瘤的顆數比較多、腫瘤較大,或者癌細胞已侵犯到血管、胎兒蛋白比較高的患者,未來肝癌復發的機率較高;後者則指的是肝臟持續發炎、B型肝炎或C型肝炎的病毒數較高的患者,日後都比較容易復發。所以要減少肝癌復發,必須從腫瘤及肝炎兩個因素的防治共同著手。
 
〔Q&A〕
Q:聽說開刀後反而容易造成肝癌轉移,真的嗎?
A:並非如此,能手術切除還是肝癌最好的治療方式。或許有人擔心手術時某些意外狀況如劃破腫瘤包膜等狀況發生,但只要能完整切除即可避免,更可減少癌轉移的機率。
 
Q:提早使用化療藥物,可避免轉移嗎?
A:肝癌原本就沒有很好的化療藥物,所以也沒有提早使用化療藥物可否避免轉移的證據,一般醫師也很少這樣建議。早期完整的治療,例如手術切除、電燒、酒精注射、換肝等,都能減少肝外轉移的機率;如果發現無法手術,還可選擇栓塞等方法。
 
Q:兄弟姊妹或直系血親有肝癌轉移,是不是就比較容易轉移?
A:肝癌的發生機率可能有家族性的影響,有兄弟姊妹或直系血親罹患肝癌者的確是肝癌的高危險群,但會不會同樣會產生轉移性肝癌則沒有相關的研究。比較重要的反而是注意家族成員中是否有慢性B型肝炎或C型肝炎感染者,應該及早接受適當的抗病毒治療。肝癌發現的早晚會影響預後,及早發現、趕快接受適當治療的5年存活率高,且更能減少未來肝癌復發、及減少轉移的機會。

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