好心肝會刊肝病資訊

第82期

出刊日:2018-04-15

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B肝病友的企盼:何時能治癒?

C肝全口服新藥問世後,高達99%的治癒率讓許多病友從此擺脫C肝病毒的糾纏,為數更多的B肝病友也在期盼:「何時才有治癒的一天?」B肝目前仍無法如同C肝般根除,只能退而求其次尋求「功能性治癒」(functional cure),即便如此,要達到此一目標仍舊不容易,為什麼?
 
諮詢/楊宏志(臺大醫院消化內科主治醫師、臺大醫學院微生物學科副教授)
撰稿/張雅雯
 
與一般疾病不同,B型肝炎因其病毒特性,不能以簡單的「治癒」或「未治癒」這樣的二分法來區別。B型肝炎的治療可用短期、中期、長期目標來看。短期目標是希望讓患者的肝功能指數(ALT、AST)恢復正常,避免肝臟持續處於發炎狀態,以免走向肝纖維化、肝硬化甚至肝癌;另一個短期目標,則是血液中測不到B肝病毒量。目前臨床上使用B肝口服抗病毒藥物的患者,多數可以達到這樣的目標。
 

每年僅1%B肝患者表面抗原消失

中期目標則是進一步希望肝臟組織病變獲得改善,例如纖維化是否能逆轉;此外,希望讓e抗原陽性患者能夠陰轉,甚至進一步達到B肝表面抗原消失,甚至最好能出現B肝表面抗體,不過目前比例相對低,1年僅約1%B肝患者的表面抗原能消失。即使能達到這個目標,並非代表患者不再是B肝帶原者,仍是潛伏的B肝帶原者(occult hepatitis B infection)。
 
長期目標則是降低死亡率以及肝硬化、肝癌的發生。臨床上患者若能達到B肝表面抗原消失,就能大幅減少B肝病毒引起的併發症(肝硬化、肝癌),但是若表面抗原消失的時間點太晚,患者肝臟已經有明顯的纖維化或肝硬化,那麼還是可能演變成肝癌。
 
目前B肝治療的選擇有干擾素以及口服抗病毒藥物,根據美國肝臟醫學會的統計數據,口服抗病毒藥物對B肝病毒的壓制效果較好,但停藥後回彈的風險較高;干擾素的作用有直接抑制病毒複製與間接誘發免疫反應對抗病毒兩方面,雖然壓制血液中病毒量的效果不如抗病毒藥,但有效性比較持久,甚至有較高的機會可讓B肝表面抗原消失。
 
因此,目前B肝治療的進展仍只算達成「短期目標」,但治療仍有其意義。根據國內一項多醫學中心的研究成果顯示,長期用藥把B肝病毒量控制住,在肝硬化的病人可降低6成肝癌的發生風險,因此,現在的B肝藥物雖然不是一百分,但是仍有非常大的效益。
 

功能性治癒:病毒不活化但仍存在

然而不可否認,不論使用干擾素或口服抗病毒藥,B肝患者e抗原能夠陰轉的比例大概只有三分之一,B肝表面抗原能夠消失的比例更低,1年不到1%,因此,醫界必須要有更新的治療方式,讓B肝治療進一步達到「中期目標」,也就是讓患者達到功能性治癒。
 
功能性治癒雖然已經難能可貴,但跟完全治癒(complete cure)仍有段差距,因為這些血液中已經測不到病毒,且B肝表面抗原呈陰性、甚至已有B肝表面抗體的患者,不代表體內已經沒有B肝病毒,只是患者的免疫力已經佔了上風,可以壓制病毒,但是患者的肝臟裡面仍藏著具有複製能力的B肝病毒之共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),只是不活化,導致病毒無法複製增生。
 
cccDNA是B肝病毒複製的模板,B肝病毒的基因體進入肝臟細胞後,會進入細胞核轉變成cccDNA,穩定存在於受感染的肝細胞裡面。cccDNA會製造出病毒的RNA、再複製變成病毒基因體,目前口服抗病毒藥是抑制B肝病毒從RNA變成病毒基因體這個階段,所以只能抑制病毒的產生,但是對於清除cccDNA沒有作用,cccDNA可能在患者肝內存在一輩子。
 

B肝要完全治癒有待新療法

所以患者的B型肝炎表面抗原消失,但是體內還有具有複製能力的cccDNA存在的情況,被稱為功能性治癒、而非完全治癒。當他們因病情需要接受很強的免疫抑制劑或化療時,比如淋巴癌患者接受化療及莫須瘤(rituximab)治療時,會清除體內大部分的B細胞,統計約有10~15%的人可能因此導致B肝復發,嚴重者甚至出現猛爆型肝炎。因此,這類功能性治癒的B肝患者,雖然血液檢驗看起來不是帶原者,但是當免疫力被抑制時,cccDNA就會再度活化,讓B肝病毒又被製造出來。
 
清除cccDNA的可能方法之一是找到可直接破壞cccDNA的藥物,比如發展小分子藥物或類似基因治療;另一種則是透過提升免疫力,把受感染的細胞整個清除(即免疫治療的概念)。但是相關的藥物臨床研究仍在百家爭鳴階段,進度最快的也不過進入臨床試驗第二期,所以還有一段長路要走。
 
不論是要提高B肝功能性治癒的比例、或甚至清除B肝病毒cccDNA達到完全治癒的目的,可以預見未來B肝治療勢必會朝向合併多種療法多管齊下的趨勢,比如先以抗病毒藥物壓制B肝患者血液中的B肝病毒複製,再結合免疫療法或基因療法把病毒清除。不過發展新療法時還必須考量治療的安全性,因為現行的治療方式雖然不夠完美,但是很安全,未來新的療法也不能讓患者增加副作用,以免未蒙其利、先受其害。
 

B型肝炎治癒的定義

臨床情況
功能性治癒
(Functional Cure)
 
完全治癒
(Complete Cure)
B肝表面抗原
(HBsAg)
 
B肝表面抗體
(Anti-HBsAb)
 
無或有
B肝病毒血清
(Serum HBV DNA)
 
檢測不到
檢測不到
肝臟內有cccDNA (Intrahepatic cccDNA)
 
檢測得到
檢測不到
肝細胞染色體中有B肝病毒DNA嵌入(Integrated HBV DNA)
 
檢測得到
檢測不到
 

Q&A/疑惑解除補給站

Q、干擾素加上口服抗病毒藥物,會讓B肝治療效果更好嗎?
A:目前台灣的研究看起來,兩種藥物併用沒有比較好。國外確實有些研究設計讓病人吃口服抗病毒藥物一段時間再加上干擾素,在小型研究中看起來似乎可以提升 B肝功能性治癒的比例,但各國研究的結論不太一致,還需要大規模研究來驗證。
 
Q、醫師說我是B肝功能性治癒的患者,還需要持續回診追蹤嗎?
A:這類患者B肝表面抗原已經消失,代表自身免疫力已經強力壓制B肝病毒,且不需再用藥,跟正常人幾乎無異,但是仍需要持續追蹤,因為肝臟可能已經有纖維化等傷害,因此預後雖然好很多,但是肝癌的風險並非降到零。此外,這類患者仍不建議捐血,因為肝細胞內仍可能存在cccDNA,

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