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免疫療法為肝癌末期帶來生機 若肝功能太差並不適合

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諮詢╱許駿(臺大醫院腫瘤醫學部化學治療科主任、臺大醫學院腫瘤醫學研究所教授)
撰稿╱張雅雯

晚期肝癌過去可使用的治療藥物很有限,免疫療法提供了其他可能性,其中一種免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)nivolumab,(商品名Opdivo,中文名保疾伏,PD-1免疫抑制劑),臨床試驗證實可治療晚期肝癌,不過試驗收治對象是選取肝功能較佳者,也因考量安全性而排除有自體免疫疾病與接受過器官移植者,因此並非任何患者都適用,提醒民眾不應對免疫療法抱持過度期待。

2017年可說是晚期肝癌治療藥物的重大突破,很重要的一點就是免疫療法的運用。2017年4月20日國際知名的《Lancet》雜誌刊登nivolumab用於肝癌的第二期全球臨床試驗結果,約20%的患者腫瘤縮小;2017年9月22日獲得美國食品藥物管理局(FDA)核准為肝癌的第二線用藥。

亞洲試驗結果與全球相差無幾

台灣也有參與這項臨床試驗,免疫療法用於肝癌對亞洲人的效果是否一樣好?試驗團隊在2017年7月日本內科腫瘤醫學會年會中公布了報告,從同一個研究中,分析參與的香港、日本、韓國、台灣、新加坡的資料。

收治的對象多是曾接受過標靶藥物——蕾莎瓦(學名sorafenib)治療失敗的患者,使用nivolumab免疫治療後,15%腫瘤明顯縮小,三分之二的患者平均治療2.7個月後開始看到有效果;平均存活時間來看,12個月存活率約60%、18個月存活率約44%,整體來說亞洲人與全球臨床試驗的結果,沒有太大差異。

分析臨床試驗相關的不良事件(Adverse Event,簡稱AE),治療引起的副作用包括出疹子、皮膚癢、腹瀉、胃口差、口乾,多數患者施以症狀處理或是觀察即可,不會影響持續治療;至於副作用嚴重程度達第三級(Grade 3)以上,表示需要暫停免疫治療來處理的患者比例並不高,總計107人裡面有12人、約占11%。實驗室檢驗則發現,少數患者肝功能因此產生變化,不過嚴重的患者並不多。

免疫療法會重新活化人體免疫反應,卻也可能導致免疫反應過度活化,引發較嚴重的副作用風險,也就是所謂的免疫風暴。目前無法預知什麼患者可能發生這種情形,不過醫師已經知道什麼時候該做檢查、或是出現症狀代表的意義,因此在臨床試驗中,沒有患者出現副作用達到第五級(Grade 5)、也就是死亡的情形。

肝功能太差病人不適用免疫療法

PD-1免疫抑制劑nivolumab的臨床試驗結果,確實為晚期肝癌患者提供另一種治療選擇,不過並非所有患者都適合使用,因為試驗收治對象是經過挑選的,要求Child-Pugh分級為A級,也就是肝功能較佳者,且若是B肝患者,病毒指數必須低,治療過程中要持續服用抗病毒藥物。

Child-Pugh分級是肝癌藥物在研發階段評估肝功能最常使用的標準,較能確保患者用藥的安全性。因此若患者的狀況符合這些條件,可預期得到跟臨床試驗差不多的效果;反之若患者肝功能已經很差,想要孤注一擲嘗試免疫療法,恐怕效果不好。

此外,免疫檢查點抑制劑或是其他免疫治療的臨床試驗,在收案時均排除兩類對象:已經有自體免疫疾病正在接受相關治療,或是接受過器官移植的患者。

前者是自體免疫系統已經過度活化、後者則長期吃抗排斥藥,考量使用免疫療法的風險太高,很難掌握後續會發生什麼事情,且完全沒有相關的安全性與療效資料可參考,因此有這兩類問題的肝癌病患,不建議使用免疫治療。

至於晚期肝癌病患的第一線藥物治療,到底應該選用現有的標靶藥物sorafenib,還是應該嘗試nivolumab?這個直接一對一比較的研究結果最快2018年才會發表。

肝癌與其他癌症特性不同 標靶新藥持續研發中

免疫治療在肝癌的機轉還有很多待研究的部分。例如腫瘤中PD-L1蛋白質的表現量高或低,在其他癌症被認為是一個可幫助預測療效的生物指標,但從肝癌臨床試驗結果看來,腫瘤中PD-L1蛋白質的表現量高或低,對於nivolumab療效的差別並不大,這或許是肝癌和其他癌症很大不同之處。即使是sorafenib,也沒有明確的標靶,所以肝癌病人使用sorafenib,不像其他癌症通常要先進行分子檢測,確定病人有哪個標靶才用藥。

除了免疫療法為晚期肝癌帶來一線曙光,近10年沒有進展的肝癌標靶藥物,現在也有更多選項。美國FDA在2017年4月27日核准癌瑞格(學名Regorafenib)為肝癌二線藥物,台灣食品藥物管理署也於9月底核准此藥用於肝癌。癌瑞格的副作用比蕾莎瓦來得更明顯一些,因此必須能忍受蕾莎瓦的副作用,才能使用此藥。

2017年還有兩個標靶治療藥物,臨床試驗結果顯示對晚期肝癌有一定程度的療效。一個是Lenvatinib,2017年中報告顯示用於晚期肝癌的第一線治療成果,與蕾莎瓦差不多,目前正在美國FDA審核中。另一個藥物是abozantinib,外電報導在晚期肝癌的第二線治療臨床試驗中看到療效,近期內應該會在國際學會正式發表試驗成果。

不同藥物組合治療晚期肝癌是趨勢

可預見未來晚期肝癌患者有更多治療方式,甚至不只是單獨使用免疫療法或標靶藥物,而是採用不同的組合方式,尤其幾個標靶藥物都曾有研究指出,可能有免疫調控的效果,因此未來治療趨勢將是合併不同藥物的組合。

其實包括黑色素細胞瘤以及腎癌,都已經嘗試將PD-1免疫抑制劑與CTLA-4免疫抑制劑組合使用,發現腫瘤縮小機會優於單獨使用標靶藥物,腫瘤惡化速度也變慢;然而同時也看到副作用上升的情形。因此藥物組合使用後,還需要找出安全又有效的劑量處方。肝癌未來也有機會參考這些經驗。

目前與肝癌有關的藥物組合臨床試驗設計,多在初期階段,通常都是把PD-1或PD-L1免疫抑制劑,分別和CTLA-4免疫抑制劑或其他標靶藥物一一組合,現階段先找出哪種組合副作用不會過強,尤其病人的肝功能不能因治療而惡化,才會繼續往下研究。預期不久後,晚期肝癌的治療可望再有新突破。

本文發表於最新一期《好心肝》雜誌,更多內容及索取方式請點這裡

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