B型肝炎的昨日、今日與明日

台灣有近300萬名的B肝帶原者，B肝曾是國內最嚴重的母子垂直感染疾病，如今隨著防治工作落實與醫學進步，新一代的帶原率已大幅降低到1%，而B肝也不再是無藥可治的疾病。且讓我們跨越時間長廊，檢視台灣B肝防治的進展。

 諮詢／高嘉宏（台大醫學院臨床醫學研究所特聘教授兼所長〉

撰稿／洪淑菁

張媽媽今年初經醫師診斷出罹患肝癌，所幸開刀切除後，復原情況良好，但張媽媽仍放不下心中的大石頭。大兒子因為B型肝炎，已經演變為肝硬化，小兒子也是慢性B型肝炎患者，雖然持續經過追蹤治療，一切都在控制中，但難免擔心日後步上媽媽與哥哥的後塵，幸好就讀高中的小女兒因曾接種疫苗，終於可以擺脫B肝威脅的命運！

昨日 可怕國病 威脅國人健康至鉅

 肝病一直是威脅國人健康的大敵，甚至被喻為「國病」。而其主要禍首─B型肝炎，在台灣的盛行率高達約15~20%，平均每6名成年人就有1人是B型肝炎帶原者，其中不少人逐步邁向肝炎、肝硬化、肝癌三部曲的不歸路，肝癌成為國人10大癌症死因的排名第1位，而在國人10大死因中，慢性肝炎和肝硬化的排名也居於第6位。

台灣早年 母子垂直感染為大宗

早年，流行病學調查發現，媽媽如果是B肝帶原者，子女的帶原率比非帶原媽媽的子女來得高。台灣與其他國家的研究也發現，母子垂直傳染是B型肝炎的重要傳染途徑，也就是在生產時，胎兒在產道中被母親的血液感染到B型肝炎。

之後的研究更發現，媽媽如果是e抗原陽性的帶原者（e抗原陽性代表病毒量較高），新生兒有高達95%以上會成為B型肝炎帶原者。但若媽媽為e抗原陰性的帶原者，新生兒成為B型肝炎帶原者的機率則只有3成左右，顯示e抗原是影響新生兒是否帶原的重要指標。

新生兒感染到來自母親血中的病毒後，容易變成慢性B型肝炎帶原者。一來是因為新生兒的免疫系統尚未發育成熟，無法辨識病毒加以對抗，二來是因為病毒的表面抗原是很小的蛋白，懷孕的過程中會經由母親的血液經由胎盤進到胎兒體內。

嬰幼兒期感染 帶原比率高

B型肝炎感染，除了垂直傳染外，水平傳染也是重要管道。有些新生兒出生時並未被母親感染，但卻可能在被照顧的過程遭受傳染。如果兩歲以前的嬰幼兒感染B肝，日後變成帶原者的機率也較高，將近3至5成。因此，除了阻斷母體傳染的途徑外，其他的傳染途徑也應儘量預防，避免共用會沾到血液或體液的物品，例如受病毒污染之針頭、指甲剪或牙刷等。

釐清傳染途徑後，讓科學家得以進一步採取積極的措施，阻斷傳染途徑，疫苗的接種即是讓台灣B肝感染率大幅下降的重要關鍵。打開台灣肝炎聖戰的輝煌戰績，成為全世界第1個全面施打B肝疫苗的國家，此衛生政策功不可沒，更讓B肝的奮鬥史由昨日邁入今日。

感染慢性B肝之自然病史

在B型肝炎治療藥物問世以前，感染到B型肝炎之後的自然史，依病毒與人體的互動關係可以分成幾個時期，即免疫耐受期、免疫清除期以及病毒殘存期。以前認為自然史只有以上3期，但近年發現，有些患者可能會進入第4階段，也就是病毒活化期。

B肝自然病史的每個階段病程發展皆不同，各階段所需注意的事項與需要採取的治療措施，也不盡相同。

@第1階段 免疫耐受期

在台灣或亞洲的B型肝炎帶原者，多是在幼兒時期即遭感染，感染後會先進入免疫耐受期，這個階段維持的時間因人而異，有些人可能維持20、30年，但有些人可能到了50、60歲都還處於免疫耐受期。

這個階段的e抗原呈現陽性反應，病毒量很高，但肝功能正常，切片也未發現發炎或纖維化的跡象，在免疫耐受期階段，因肝臟並未有發炎的現象，只要接受定期追蹤即可。

@第2階段 免疫清除期

約8成左右的帶原者會在20歲至40歲間進入免疫清除期。這個時期，人體的免疫反應會開始活化，將病毒清除，清除時肝臟會出現發炎的反應，病毒量減少後，肝功能會穩定下來，但清除的過程則是決定長期預後的重要關鍵。

若在這期間，免疫系統很輕易地清除病毒，患者大多可成為不活動的帶原者，組織也不致於有太明顯的損害，其預後與未帶原者相差無幾。但若清除的過程中，免疫系統與病毒對抗很久，好不容易才清除病毒，則可能使得肝臟纖維化較為明顯，後續發生肝硬化或肝癌的風險也較高。

在這個階段必須觀察肝功能與組織的變化，若發現自身的免疫系統不太容易抑制病毒，可藉由藥物的協助，以減少太厲害的發炎，降低日後演變為肝癌或肝硬化的風險。

@第3階段 病毒殘存期

亞洲的B肝患者大多經過免疫耐受期、免疫清除期後，進入不活動的病毒殘存期。在這個階段，病毒量變得較低，且沒有肝臟發炎，這時得進一步觀察肝組織的變化，若肝組織也沒有問題，只需繼續追蹤即可。如果在第2階段已發展成肝硬化，此時稱為不活動型肝硬化。

@第4階段 病毒活化期

2至3成進入不活動帶原的患者，會出現病毒活化的現象。原本已經減少的病毒量，很可能因為病毒的突變或是其他不明因素，導致病毒量再度增加、肝功能不正常，醫學上稱為e抗原陰性的慢性B型肝炎。這類患者每年發生肝硬化的機率可達10%。

過去的臨床觀察，40歲以後才產生e抗原血清轉換者（e抗原消失、e抗體出現）、男性、基因型C感染和免疫清除期時肝功能上升得較高者，進入不活動階段後，較易進入第4階段的活化期。研究人員也正進行病毒學研究，希望進一步釐清由第3階段進入第4階段的可能原因。

總體而言，有些患者在自然病史的演化上只會歷經3階段，有些則可能會經歷4階段，而在臨床上，治療的介入則在於第2階段的免疫清除期和第4階段的活化期，至於第1階段的免疫耐受期與第3階段的病毒殘存期則僅需密切觀察。

今日 疫苗加藥物 大幅降低B肝威脅

 1980年疫苗發明之後，台灣在1984採取全面接種措施。雖然當時有不少質疑將國人當成白老鼠的聲浪，但此政策的推動的確是讓年輕一代免受B肝威脅的關鍵。

全面施打B肝疫苗20多年來，研究發現B肝帶原率已下降至1%。積極肝炎防治，再加上近10多年來B肝藥物的研發，讓肝癌從國人10大癌症死因的第1位降至第2位，發生率也下降至10萬分之0.13。疫苗與藥物兩大研發大幅降低B肝威脅，開創了B肝防治的今日新風貌。

基因工程疫苗 提高接種安全性

B型肝炎病毒會製造很多表面蛋白，而對抗表面蛋白所產生的表面抗體具有保護效果，可避免遭受感染，這些表面蛋白正好供做疫苗使用，第一代的血清疫苗因此問世。

血清疫苗是使用化學方法，從帶原者的血液中，萃取出病毒的蛋白，並加以濃縮製成的。經由動物與人體實驗發現，注射疫苗後可產生高濃度的表面抗體，達到保護的作用，正式開啟以疫苗對抗B型肝炎的時代。1992年並改採基因工程疫苗，以酵母菌製造病毒蛋白，避免血液其他雜質或病毒的風險，大幅提高疫苗的安全性。

3劑疫苗接種 保護力高達9成

按時接種是讓疫苗達到保護效果的主要前提，依照目前的接種時程，是在出生3至5天、1個月與6個月時接種，但有些小朋友或許是父母較忙，只注射兩劑，雖然注射兩劑後，有6至7成的抗體會出現，但保護性仍顯不足，第3劑的追加接種，主要就是讓抗體濃度可以顯著上升，若可完成3劑的接種，保護力可接近9成。

一般新生兒只要接種3劑即可達到相當程度的保護效果，但若媽媽為e抗原陽性者，因其病毒量較高，疫苗的保護效果來不及作用，因此，小朋友出生後24小時內，必須注射B型肝炎免疫球蛋白，藉由注射大量的表面抗體，讓小朋友的抗體濃度得以在短期內升高，達到保護效果。

此外，宿主本身的免疫力也會影響疫苗成效。有些小朋友可能因某些疾病，免疫力較弱，注射疫苗後，抗體濃度不易升高，效果較差。也有少部分由於體質因素，身體部分免疫基因對病毒蛋白的反應較差，注射後，抗體濃度上升有限。

家人有帶原 周歲後可再檢測抗體

過去研究發現，注射疫苗後，有9成可產生抗體，但相對會有1成反應較差，即使接種疫苗，仍可能感染病毒。若家族中有帶原者，新生兒接種疫苗後，可於1、2年後再檢測抗體，評估是否追加疫苗。

適當治療 降低肝癌風險

早年B型肝炎的治療藥物只有注射型干擾素可使用，接著「干安能」的問市開啟了口服B肝藥物的新紀元，但由於抗藥性比率高，陸續有「干適能」、「貝樂克」或「喜必福」等藥物問市。B型肝炎治療特效藥的問世，讓許多B肝病友可以有效對抗B型肝炎的禍害，也讓許多病友得以免除肝病三部曲的威脅。

研究發現，慢性B型肝炎患者適時的接受治療，可以避免肝臟進一步損傷，即使肝臟已出現明顯的纖維化，經過3年的藥物治療，日後演變為代償失調肝硬化或是肝癌的風險也可減少一半左右。

接受治療時，若肝臟已有嚴重損傷，要讓損傷的肝臟回復，得花較長的時間。有些數據顯示，若減少病毒，讓肝臟不再出現發炎反應，身體會經由自我修補的過程，逐漸消化纖維組織，有如皮膚的疤痕可望隨著時間淡化一樣，肝硬化的情況也類似，只是所需的時間必須更久一點，或許得長達10年以上。

明日 醫學進步 期待再創防治奇蹟

對於慢性肝炎患者而言，肝硬化及肝癌是心中潛在的陰影。在肝硬化方面，這些病友基本上得面臨兩大問題，一是病毒，另一則是纖維化的肝臟損傷。治療時，一方面得藉由藥物減少病毒量，但卻也擔心未來會產生藥物的抗藥性，是未來B肝藥物研發的重點之一；另一方面則是要讓纖維化的情形不再惡化，至於既存的纖維化組織除了藉由身體修補機能逐漸消退外，目前也有一些抗纖維化的藥物正在研發，希望能促進纖維的分解，積極處理肝臟纖維化的問題。

纖維化的治療藥物仍在研發當中，但抗病毒藥物和干擾素的發展，則讓肝病患者不再只能接受追蹤，被動的接受病毒的威脅，而是可藉由藥物，積極的對抗病毒。

慎用藥物 減少B肝威脅

不論是口服抗病毒藥物或是干擾素，B型肝炎的治療得看長期的結果，而非短期的效果，也就是得評估患者日後演變為肝硬化、肝癌的風險是否得以減少？病人存活期是否可以延長？生活品質能否改善？…等。就10大癌症死因中，肝癌排名下降，以及10大死因中慢性肝炎和肝硬化的下降，都可看出經過10年來的藥物治療及肝病防治的努力，B型肝炎對國人生命的威脅的確已在減少中。

除了國內死因排名可看出藥物的治療成效外，國外的分析也證實，不論是干擾素或是口服抗病毒藥物的確可以減少肝癌的發生率。

科技昌明 新藥不斷研發中

口服抗病毒藥物目前已有多種可選擇，至於干擾素，臨床上也正研究更長效的劑型，希望以1個月注射1次取代目前1週注射1次的頻率。

除了口服抗病毒藥物和干擾素之外，有些國家還使用了胸腺素，這是一種胸腺的萃取物，屬於免疫調節劑，注入後可調節身體的免疫細胞，誘發干擾素的製造，但因使用效果仍有爭議，包括台灣等醫療規範較為嚴謹的國家，都尚未將其納入用藥選擇。至於基因治療方面，目前仍屬研究階段，短期內不太可能運用在臨床上，效果也不會比現有的藥物好。

愛肝守則 須定期追蹤

肝臟是沈默的器官，肝病常在無聲無息中發生，卻又以每50分鐘奪走一位國人的驚人速度，讓一個又一個的家庭因而破碎。愛護我們的肝臟，不要忽略以下重點。

疲倦、腹痛 不一定有肝病

很多人會將疲倦視為是肝功能不好的指標，其實不然。研究曾發現，肝病患者50%，會自訴感到疲累或是右上腹悶痛，但正常人也有30%會出現類似症狀。臨床上有些患者會因感到疲倦而求診，但一測肝功能並沒有明顯異常的情形，疲倦很可能只是壓力大或是運動不夠等因素所造成。

由於肝病很難靠早期症狀及早治療，的確也讓不少患者因延誤就醫而出現後遺症，甚至出現肝硬化、肝癌、肝衰竭等嚴重病變。

肝炎的判斷必須仰賴病毒量檢測、肝功能檢查和組織切片等等。由於肝臟沒有神經，很難經由早期症狀，提早發現，一旦出現黃疸、小便顏色變深等肝病的特異性症狀時，往往已經意味肝功能壞到某一個程度了。

感染B肝 應定期追蹤

一旦感染B型肝炎必須接受定期追蹤，追蹤的間隔則取決於日後演變為末期肝病的風險。若為不活動帶原者建議每半年至1年追蹤1次，但若是慢性B肝患者，追蹤間隔則必須縮短為每3個月1次。

有些慢性B型肝炎患者初就診時，雖然未達到健保局治療的標準，仍然必須定期追蹤檢查，在追蹤過程中若發現已達治療標準，則需與醫師進一步討論治療的方針。

此外，有部分族群需格外注意，那就是如果母親為e抗原陽性，雖然新生兒在出生後會注射免疫球蛋白，但仍有1成左右的小朋友還是會成為帶原者。這些病毒即使經過疫苗的注射、免疫抗體保護等措施後，都還能存活下來，毒性很可能更強，從學理上推斷，其致病性更高，很可能在10幾歲即出現肝功能異常或明顯纖維化，必須提早治療的時間。

病毒量 肝病進展重要指標

從肝功能指數略高到符合治療標準，重要的關鍵在於病毒量。病毒量是引起肝病進展的重要指標，一般來說，病毒量會先升高，接著肝功能指數上升，之後出現組織學的變化，依照時間序列進展。

由於病毒量的起伏很大，無法只靠單次的肝功能檢查或是病毒量的檢測即判定患者的情形，通常病毒量較低的e抗原陰性的慢性B型肝炎患者，與不活動帶原只在一線之隔，除非追蹤了2、3年發現，患者的肝功能都很正常，病毒量也都控制在每毫升血液1萬隻(copie)以下，才能比較確認患者屬於不活動的帶原者。

除了定期追蹤，並視需要接受治療外，由於熬夜、服用部分藥物或是喝酒也會導致肝功能異常，平日應儘量維持規律的作息，而且不要喝酒、熬夜或是服用不明藥物，對於維護患者肝臟健康也有一定的助益。

雖然B型肝炎長期威脅國人健康，但在新生兒全面接種疫苗之後，帶原率已顯著下降，至於未趕上疫苗接種列車的成年人，即使已經感染B型肝炎也不需太恐慌，只要定期追蹤並適時接受治療，也可望擺脫肝炎─肝硬化─肝癌三部曲的宿命。

B型肝炎帶原vs.慢性B型肝炎

B型肝炎帶原是廣義的名詞，若血液的表面抗原呈現陽性，且超過半年，即為B型肝炎帶原者。但若本身B型肝炎表面抗原陽性，再加上肝功能不正常，且持續半年以上，即屬於慢性B型肝炎。

＠急性B型肝炎

急性B型肝炎大多是過了發作期就沒事了，但卻有可能出現猛爆性肝炎，死亡率大約為1%。

急性Ｂ型肝炎發作時，其肝功能指數會飆得很高，且測血中的Anti-HBc會呈現陽性反應，與慢性B型肝炎呈現的陰性反應不同，但也有極少數例外。

大多數的急性肝炎患者，發作後2、3個月即會好轉，很少演變為慢性肝炎。但由於在這個過程中，肝臟發炎嚴重，如果患者本身的肝臟健康，肝臟會有良好的再生能力進行修復，但若患者本身也有C型肝炎，再得到急性B型肝炎時，因本身的肝臟並不健康，可能會增加死亡率。

一般來說，急性B型肝炎若出現猛爆性肝炎，死亡率約為1%；若併有C型肝炎，死亡率更上升至5%-6%。所以建議C肝帶原者最好接種B肝疫苗，B肝或C肝患者則建議施打A肝疫苗，即是為了避免不同病毒性肝炎對肝臟損傷造成的加乘作用。

Ｑ&Ａ：

Q.B型肝炎帶原者可藉由藥物殺死B型肝炎病毒嗎？
A.目前用來治療B型肝炎的藥物有干擾素及口服抗病毒藥物，研究顯示不能清除病毒，只能抑制病毒，即使藉由藥物將病毒抑制到血清中測不出來，但病毒仍存在肝細胞中，一旦停藥，病毒可能從冬眠中再度復活。口服藥口服抗病毒藥物必須長期服用，醫師通常會先設定治療目標，達到目標後可先停藥追蹤，然而一旦病毒量上升就得繼續用藥。干擾素的治療的療程則明確，約有3％的B肝患者表面抗原會消失。

Q.慢性B型肝炎如果沒有明顯症狀，是不是可以不予理會？

A.當然不是。大多數的患者並沒有症狀，肝病的治療並非依照症狀，得視肝功能、病毒量、組織學，以及病人的年紀採取治療方針。肝病患者一旦出現症狀，表示其肝臟受損情況已經很嚴重，更需治療。

此外，40歲以上者，即使肝功能正常，但病毒量很高，仍建議病人進行切片，研判肝組織的變化，若肝組織已出現變化，即使肝功能正常，仍建議治療。

Q.B型肝炎是不是越早治療效果越好？

A.這個說法並不完全正確，應該是說，如果患者接受相關檢查，一些數值都已顯示，患者已達治療的標準，這時就應該越早治療越好，但若患者還處於免疫耐受期，則不需接受治療。

Q.B型肝炎患者是不是只要增強免疫力，即可避免惡化為肝硬化？

A.免疫力是很抽象的說法，事實上，也沒有增強免疫力的藥物。就B型肝炎的治療來說，增強免疫力是為了對抗肝炎病毒，但B型肝炎的致病機轉相當複雜，況且免疫力是雙刃刀，太輕時無法清除病毒，太強時則會破壞過多的肝細胞，甚至造成猛爆性肝炎。

Q.注射疫苗後，是否就不會得到B型肝炎？
A.未必。一般來說，接種疫苗後，帶原率可望降至1%-2%，但e抗原陽性的媽媽，生出的小朋友即使注射免疫球蛋白與疫苗，仍有10%會成為B型肝炎帶原者，得加強追蹤，必要時更可能10幾歲就得接受治療。

新生兒全面接種B型肝炎疫苗已有20多年的時間，國中、高中生約有1/3測不到抗體。但有研究顯示，因免疫細胞有記憶性，即使測不到抗體，病毒進入人體後，免疫細胞會再製造出抗體，達到保護效果。是否追加接種仍有爭議，但若較易接觸到帶原者，例如家人是帶原者，日常生活可能會有一些導致傳染的接觸，或是本身為醫護人員等高危險群，則可考慮追加疫苗接種，以增加保護性。

註：B型肝炎高度流行的地區主要在東南亞（日本除外），中國、台灣及非洲。