邁向消滅國病的最後一哩路

肝病密碼已一一破解　邁向消滅國病的最後一哩路  

撰稿∕楊培銘（本會執行長、臺大醫學院內科教授） 

過去40年可說是破解肝病密碼的年代，各種急、慢性肝病逐一被瞭解，包括診斷及治療，其中，B型和C型肝炎是最重要的。 美國的Blumberg教授開啟了這個年代，他在1965年自澳洲土著血清中發現「澳洲抗原」及其與血清性肝炎之關聯，其後美國病毒學家Prince教授證實澳洲抗原乃是引發血清性肝炎的病毒之部分構造，此病毒即目前大家所熟知的B型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV），而澳洲抗原即是其顆粒表面之部分構造，稱為B型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）。Blumberg教授後來於1976年榮獲諾貝爾醫學獎。

1970年代　宋瑞樓開啟台灣肝炎研究 

在台灣，宋瑞樓教授和羅光瑞教授自1970年代起，也開啟了台灣在國際上肝病研究領航之首頁；換言之，台灣的肝病學者於過去40年中在肝病破解上扮演極為重要的角色。在這個過程中，也證實台灣的慢性肝病患者，85%左右是由B型肝炎病毒及C型肝炎病毒所造成的；更令人注目的是，成年人中15%~20%為B型肝炎病毒帶原者，2%~6%為C型肝炎病毒帶原者，如此高的帶原率，顯示肝病真可說是台灣的國病。

肝病自然史一一解謎 

若將過去4 0年以民國8 3年（1994年）為界，前面20年（1974~1994年）可說是破解肝病密碼的萌芽期。在這段期間，除了Ｂ型肝炎病毒的各種血清標記（HBsAg、HBeAg，以及抗體anti-HBs、anti-HBe、anti-HBc）陸續被發現，C型肝炎（原稱非A非B型肝炎）病毒（hepatitis C virus, HCV）的血清標記－anti-HCV（C型肝炎抗體）－也在1990年被研發出來而得以用來診斷C型肝炎。 

B型肝炎病毒和C型肝炎病毒血清標記在臨床上之廣泛應用，讓醫師們能夠從病人的血清明確的判斷慢性肝病之致病因子，而非僅止於猜測階段。慢性B型肝炎和C型肝炎患者被辨識出來後，醫師們才能觀察其數十年生病的過程，也才瞭解患者之肝臟發炎狀態（血中發炎指數ALT (GPT)及AST (GOT)在正常範圍或異常升高）原來有許多起伏，並非一成不變，這些所謂「自然病史」之醫學資訊提供後來治療方面極具價值之參考。更重要的是，經由基礎研究明瞭B型肝炎病毒和C型肝炎病毒在肝細胞內之複製過程和嵌入肝細胞染色體之狀態，促成抑制肝炎病毒複製口服藥物之研發；而人體免疫系統在這兩種肝炎病毒導致之肝炎中所扮演之角色，也引領干擾素進入慢性B型及C型肝炎治療之行列。

影像學及血清學檢查　推陳出新 

另一方面，影像學檢查之推陳出新，從超音波、電腦斷層而至磁振造影，加上血清甲種胎兒蛋白（Alpha-fetoprotein , AFP）之問世，使得醫界對肝細胞癌之偵測和診斷能力得以不斷進步，即使小至1公分的肝細胞癌也無所遁形。這些診斷工具搭配在慢性B型及C型肝炎病人之篩檢上，發揮了莫大的功效。超音波檢查也是診斷肝硬化之利器，讓醫師們在毫無症狀且抽血檢驗完全正常的病人身上也能發現肝硬化之存在，進而給予必要之處置。因此，在談論過去20年（1994年～2014年）破解肝病之長足進展前，必需先明瞭更前面20年（1974～1994）所鋪陳出來的道路，如此才能充分理解為何過去20年能對慢性肝病及肝細胞癌有如此犀利的破解之道。

20年來肝病診治　七大關鍵突破 

肝病防治學術基金會（以下簡稱肝基會）成立的1994年，上述有關慢性B型及C型肝炎之知識，以及肝癌之偵測工具皆已齊備，從那時至今之20年，正是慢性B型肝炎、急性∕慢性C型肝炎之治療以及肝癌之診斷及治療有著長足進步的年代，也為撲滅B型及C型肝炎撒下成功的種子，未來的收成已指日可待。 

1994至2014年這20年間，肝病診治有七大關鍵進展，包括：

關鍵一 慢性B型肝炎藥物 陸續上市

干擾素是一種人體免疫調節劑，也能抑制B型肝炎病毒在肝細胞間之傳染。1991年干擾素（interferon）在台灣上市，那時的干擾素即今所稱之傳統干擾素，也是短效型干擾素，每週需打3劑，病人需有相當堅強的意志才能完成半年至一年的療程，幸而2005年上市之長效型干擾素，每週僅需打1劑，副作用減輕許多，是一大福音。更令人興奮的是，在1999年，第一種抑制B型肝炎病毒在肝細胞內複製之口服藥物－肝安能（lamivudine）－在台灣上市，且健保有條件給付，掀起慢性B型肝炎治療之風潮，因為其副作用甚少且輕微，每日服用一顆亦極方便，較易為病人接受。干安能之缺點是B 肝病毒容易對它產生抗藥性，其後陸續上市的干適能、喜必福、貝樂克及惠立妥等4種口服抗B肝病毒藥物，藥效更強且抗藥性發生率更低，其中貝樂克與惠立妥已成慢性B型肝炎之主要治療藥物。 

口服抗B肝病毒藥物之缺點是無法預估要服用多長時間才能成功。成功的定義是停藥後至少半年血中病毒量仍維持測不到或僅微量存在，且ALT值維持在正常範圍內；事實上，B肝病毒之cccDNA（covalently closed circular DNA）仍存在肝細胞核內，故仍為B肝帶原者。世界各地之用藥指引甚至認為可能要終生服藥，因為一停藥就很可能在或長或短之期間內復發。

關鍵二 慢性C型肝炎治癒 成功率愈來愈高 

相較於慢性B型肝炎，慢性C型肝炎之治療模式較單純，即是必需併用干擾素和雷巴威林（ribavirin），治療半年至一年。真正抑制C型肝炎病毒複製的口服藥物，即所謂Direct-Acting Antivirals (DAA)，過去這二、三年內才開始問市，目前美國有Boce p revir，Tela p revir，Sofosbuvir及Simeprevir上市，台灣僅有Boceprevir於今年上市。目前主流治療方式之成功率甚高，基因型第一型C肝病毒感染之慢性C型肝炎患者之成功率達65%~70%，基因型第二型C肝病毒相關之患者之成功率高達85%~90%。未來新的DAA加入慢性C型肝炎之治療後，甚至有機會達到百分之百的治療成功率。值得注意的是，治療成功是指「治癒」，意即慢性C型肝炎患者經治療後可能痊癒！

關鍵三 B肝及C肝病毒量及基因型之檢測 

慢性B型及C型肝炎之治療成功與否，主要判斷因子乃是血中B肝病毒D N A及C肝病毒RNA之數量（一般以IU/mL表示，係高科技之產物，稱為PCR，polymerase chain reaction）；另外，B肝病毒及C肝病毒之基因型（genotype）也與治療成功與否密切相關。這些都是1994年前生物學專家們所研發出來的分子生物學（molecular biology）之產物，也見證醫療科技進步之延續性。

關鍵四 肝纖維化至肝硬化之偵測 

一直以來，肝纖維化之偵測以肝切片所見為黃金標準，但肝切片終究是一種具侵襲性之檢查技術，因此不可能一做再做。近5年來已有超音波掃瞄儀能被用來判 斷肝內之硬度（stiffness）或彈性度（elasticity），並據以推估肝內纖維化與硬化之程度。Fibroscan是具有此等功能的第一台超音波掃瞄儀，但不適用於有腹水或過度肥胖之病人，血清A LT值太高時也會影響判讀。其後又有利用ARFI原理之西門子機器，可避開前述限制，測得肝內纖維化。藉助這些儀器，當慢性C型肝炎患者被發現肝內已有纖維化時，會積極建議病人及早接受干擾素及Ribavirin之組合療法，使其肝內纖維化有可逆之機會，更不會持續惡化。對於慢性B型肝炎或脂肪肝炎患者，也可依此模式對病人做最佳治療建議。

關鍵五 肝癌診斷日漸精準及其罹患風險之評估 

過去20年間，由於各種影像檢查儀器之軟硬體不斷進步，我們對於肝臟腫瘤之鑑別診斷也愈來愈有把握。腹部超音波合併對比劑使得肝腫瘤內之血流狀況很容易就得以呈現，配合3D影像甚至可讓肝腫瘤內之血流呈現更立體且清晰。 

動態的電腦斷層結合顯影劑之利用，更讓肝內腫瘤在所謂動脈相及靜脈相之不同時間點所呈現之影像差異，將肝腫瘤之鑑別診斷繼續向前推進。磁振造影儀器品質及速度之不斷提升，搭配相關顯影劑之研發，讓我們對於肝硬化結節與肝細胞癌之分辨更有信心。 

近10年來之研究已經能對慢性B型及C型肝炎患者罹患肝癌之風險加以推估。當這些病人的肝臟已經有了較明顯的纖維化甚至肝硬化，病人血中的肝炎病毒量愈高以及血中ALT數值愈高，皆會增加肝癌發生之風險。各國專家學者也競相推出各種預測推估公式，供病人及家屬利用。

關鍵六 肝癌治療方法日趨多元 

由於能早期發現肝癌，過去20年間肝癌治療方式有了長足的進步。現今對於肝癌之治療包括開刀及非開刀兩大類。開刀除了傳統的手術方式，也可採用腹腔鏡手術，使得病人術後能較快復原。達文西機器手臂之引進，讓腹腔鏡手術能更精準。若病人之肝功能狀況不佳，且其所罹患之肝癌合乎某些規範，也可逕行採用肝臟移植手術來治療。非開刀的肝癌治療方式進步更多，包括肝動脈血管栓塞、純酒精注射以及無線射頻消融（電燒）治療。由於治療方式的多樣化及其所能達到的療效，使得肝癌不再是絕症；但是，最重要的先決條件是慢性B型及C型肝炎的病人必須遵照醫師的指示，定期、長期接受追蹤檢驗及檢查，才能達到早期發現，有效治療之最佳境界。

關鍵七 肝臟移植成為常規手術 

現今對於猛爆性肝衰竭或是慢性肝衰竭，只要能找到可供移植的肝臟，都可將病人從危險關頭拯救回來。近20年來，肝臟移植手術已經變成常規手術之一，另一個重要因素是抗排斥藥之研發及其臨床應用，以及各種慢性B型及C型肝炎的治療藥物之問世，使得肝臟移植手術後病人之病情獲得很大的改善。 

這些令人振奮之突破性進展，顯示我們已經能夠遏止「慢性肝病三部曲」的進行，加上新生兒B肝疫苗之全面接種以及急性C型肝炎接近百分百治癒之佳音，我們已可見到「消滅國病」之大旗正在迎風飄揚。

肝病迷思仍多　肝基會責無旁貸戮力宣導 

宋瑞樓教授和許金川教授有感於台灣肝病嚴重威脅國人生命，於1994 年成立肝病防治學術基金會，其最終目的即是「消滅國病」，換言之，就是要撲滅台灣的B型及C型肝炎及肝癌。當肝病相關之診斷及治療已有重大進展之時，為何要成立肝基會呢？這是因為台灣的民眾及肝病病友有著下列盲點與迷思：

1. 不知道自己有肝病；

2. 不知道自己有B型或C型肝炎；

3. 不知道需要檢查、檢驗；

4. 不知道需要定期追蹤；

5. 不認為肝病會威脅生命；

6. 不知道B型、C型肝炎已可治療；

7. 擔心治療副作用；

8. 擔心治療後會產生抗藥性。

因此，肝病防治學術基金會成立之宗旨有二：一在教育民眾，宣導肝病防治知識，喚醒民眾的病識感；二是創新醫療，研究及應用肝病治療方法，期能控制及治癒各種疾病。

成立以來這20年間，肝基會利用各種策略朝向「消滅國病」之大道邁進，包括： 

1. 肝病研討會及衛教演講：密集且定期舉辦各種肝病醫學教育研討會，20年來已超過1,000場，對象涵蓋一般民眾、護理人員及年輕醫師，期經由這類面對面活動，宣導正確的肝病防治知識。 

2. B、C肝免費篩檢：在全國各地，包括台灣本島及離島、金馬地區等，舉辦360多場B肝及C肝篩檢活動，經由抽血檢驗去發掘慢性B型及C型肝炎患者，並以腹部超音波及抽血檢驗B、C肝病毒量。這是我們篩檢活動所謂的「一篩」及「二篩」。過去20年間，基金會同仁上山下海，更不辭辛苦到偏鄉去做篩檢，且設法將超音波掃瞄儀器運至篩檢場所，在在皆為了讓所有肝病病友能被發現、告知，讓他們有接受合宜後續處置之機會，總服務人數已達40萬人。 

3. 主動追蹤病友後續就醫情形：為了確定在我們所舉辦篩檢活動中所發現之肝病病友是否有按照我們的期待去就醫，基金會同仁也冒著被民眾誤以為詐騙集團之委屈而以電話關懷篩檢出來的病友（callback program），期望能進一步提升病友的就診率。另本會長期提供0800-000-583免費保肝專線，隨時解答民眾問題；且開辦肝癌病友團體，陪病友一起度過艱辛的抗癌路。 

4. 印製肝病刊物及書籍：基金會定期出版「好心肝雜誌」，至今已發行67期，也陸續出版肝病叢書及肝病小手冊，介紹肝病相關常識及新知，讓民眾及病友們能從中獲取所需知識。 

5. 成立好心肝門診中心建立新典範：在肝病防治學術基金會成立屆滿20周年前，由於特殊機緣得以另外成立醫療財團法人好心肝基金會，並於其下成立附設之好心肝門診中心。門診中心之成立是為了實現基金會創會已故董事長宋瑞樓教授悲天憫人的高尚情操，在門診中心以「全人醫療」的精神服務肝病病友，許金川董事長秉持宋教授的精神，希望好心肝門診中心的成立能為眾多肝病病友帶來一個嶄新、不一樣的就醫環境。這個門診中心以病人為中心、以愛與關懷為出發點，期望成為服務肝病病友的典範醫療機構。 

6. 獎勵肝病研究：本會於1994年成立之初，便組成研究團隊致力於肝癌及慢性肝病治療的研究。此外，為鼓勵年輕學者，自1996年起，設置肝病優秀論文獎暨研究獎助金，每年選出優秀的肝病論文和卓越的研究團隊，予以獎勵。

消滅國病關鍵的　「最後一哩路」 

綜上所述，肝基會結合社會慈善資源，建構「消滅國病」的平台，期能充分掌握及利用最新的肝病診治進展為我國眾多肝病病友做理想的服務，讓眾多病友能順利克服肝病所帶來的困擾，進而使其人生由黑白變彩色。 

「消滅國病」的願景已露曙光，其實現應指日可待。但是「行百里路者常半九十」，「最後一哩路」常是完成願景前最困難但也是最重要的過程，肝病防治學術基金會絕對會以過去20年所做所為當作碁石，繼續朝向「消滅國病」的目標大步邁進，務必讓慢性肝病及肝細胞癌在台灣絕跡。