找出特定基因 解開亞洲人易染B肝之謎

亞太人種感染B型肝炎的比率是歐美人的10至60倍之多；一項最新研究發現，某些遺傳基因可能影響B肝的感染機率，是造成亞洲人比較容易染患B肝的原因之一；而隨著分子醫學的進步，未來基因篩檢也可能成為肝炎防治上的利器之一。

諮詢／劉振驊（台大醫院內科部主治醫師）
撰稿／洪淑菁

全世界有超過4億人口感染B型肝炎，其中約有75%集中在亞太地區。根據一份刊登於「自然遺傳學」雜誌的研究發現，11個SNPs（Single Nucleotide Polymorphisms，單一核甘酸多型性）的位點與B肝的感染有密切關係，而這11個位點都位在HLA-DPA1與HLA-DPB1兩基因附近。

亞太地區 B肝感染率高

根據這份刊登在「自然遺傳學」雜誌的研究指出，全世界有超過4億人口感染B肝，在中國與泰國，感染率為5%至12%，相形之下，北美與歐洲的感染率卻只有0.2%至0.5%。

理論上，大家生活在同一個環境，暴露的危險因子類似，感染的風險應該一樣，但以台灣為例，即使B肝感染率偏高，還是只有15%至20%的人會得到B肝。過去，研究人員從臨床上找出感染的關聯性，例如，媽媽是帶原者，小孩子有較高的感染機率。日本的研究則是分析帶原者與非帶原者的基因，找出是否具有特定基因者比較容易感染B肝，或是帶有那些基因者比較容易抵抗B肝，使其不會成為慢性帶原者。

全基因掃瞄  找出11個位點與B肝相關

人類的基因很多，為免偏頗，喪失公信力，日本這份研究特地進行全基因掃瞄，找出那些基因與B肝的感染較具關聯性。研究人員從基因庫和捐血中心找出786名帶原者，與2201名未感染者的檢體進行研究。藉由不同的方式進行檢測，並找泰國的檢體進行比對，排除因檢驗方式或是人種不同而讓研究結果產生落差。

研究人員從1萬2千個SNPS位點（單一核甘酸多型性）中，找出11個SNPS與B肝帶原有密切關係。11個點恰巧都在HLA-DPA1與HLA-DPB1兩個基因附近。

近一步分析HLA-DPA1與HLA-DPB1這兩個基因中更細分的基因片段發現，在HLA-DPA1中帶有某些編號基因片段的人（DPA1*0103），較不易成為B肝帶原者；但是帶有某些編號基因片段的人（DPA1*0202）卻較易成為B肝帶原者。而在HLA-DPB1的分析中也有類似的發現。

可見帶有個別特殊基因片段會影響成為B肝帶原者的機率，研究也發現若同時帶有這兩種基因，還會產生加乘的效果，讓成為B肝帶原者的機率更高。而研究發現，亞洲人帶有這些特殊基因的比例較高，故推論這樣基因的存在讓亞洲人易感染B型肝炎。

HLA扮演關鍵角色

HLA是人類免疫系統中最重要的蛋白質，當外來的B肝病毒進入細胞中，細胞偵測後會將病毒分解成小的蛋白質，與HLA結合後，並表現出來，供巨噬細胞、Ｔ細胞等免疫細胞辨識，以複製出更多免疫細胞攻擊外來物質。HLA很重要的角色就是告訴鄰居：「我家出事了。」向鄰居發出求救的訊號。

HLA表現的形狀不同，效益也會不一樣，有時可能無法讓免疫細胞清楚的認出異常訊號，甚至完全表現不出異常，讓免疫細胞誤以為沒事，使得病毒順理成章進駐人體。

目前的研究顯示，具有特定基因者的確比較容易感染B肝，這項研究對於後續的治療也提供新的思考方向。

B肝感染與免疫反應有關

研究發現，B肝的感染與免疫反應有關，或許病人免疫反應的不同，也會影響藥物的作用。例如，帶有較易感染B肝基因者，其免疫反應可能無法將病毒的蛋白質明顯表現出來，供免疫細胞辨識，這類患者也許需要更長的用藥時間，以達到效果，如果用藥時間不足，停藥後的復發率或許較高。

此外，干擾素可加強HLA的表現能力，且強化免疫細胞的辨識能力，但若帶有特定基因，使得其感染機率偏高，使用干擾素的效果可能不佳，若評估打干擾素的效果不大，或許應直接採用口服藥物，抑制病毒。

未來，當基因研究發展到一個純熟的階段，可望廣泛被運用，屆時，除了提供藥物治療的參考外，對於有些與台灣一樣同為B肝盛行率偏高的國家，或許可藉由基因篩檢的，讓帶有較易感染B肝基因的高危險群施打疫苗，以提供預防醫學介入的另一種參考。

什麼是SNPs?

SNP是一段不表現，但卻會影響鄰近外顯因子的重要基因，目前科學界已發現人體約有300萬個SNPs。

HLA是啥米？

人類白血球組織抗原（HLA）位於6號染色體，是一種極為複雜細胞膜之醣蛋白，提供細胞辨識、抗原刺激，及調控免疫反應等功能。HLA是影響移植器官及造血幹細胞存活的重要因素。HLA分為第1型（HLA-A,B,C）和第2型（HLA-DP,DQ,DR），長期接受輸血的患者或腎臟、骨髓移植時，都必須進行組織相容測驗，確定吻合後才能移植。

HLA是人體重要的免疫物質，不管內因性或外因性的新物質出現時，HLA產生的蛋白質，會與其結合，將其表現出來，供免疫細胞辨識。由於人體也會產生很多蛋白質，免疫細胞會判斷此物質是外來的物質或人體自然產生的物質。這套免疫機制一旦出狀況，可能造成自體免疫疾病，或是讓外來病毒輕易進駐體內。

不同人種的HLA，甚至每個人的HLA都有差異。舉例來說，歐美人罹患類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡等自體免疫疾病的機率較高，但B肝帶原者相對較少，這些都與HLA的不同有關。

HLA相關的疾病很多，自體免疫疾病、感染症、癌症等都是。以癌症為例，人體每天都有癌細胞出現，當癌細胞出現時，HLA會表現出異常的訊號，供免疫細胞辨識，並消滅它。但罹癌者，通常年紀較長，免疫細胞的辨識力變差，無法在第一時間認出癌細胞，並消滅它；再加上，癌細胞的蛋白質會不斷變異，使得HLA無法正確而清楚地將異常訊號表現出來，使其躲過免疫系統的辨識，得以在體內肆虐。