慢性Ｂ型肝炎治療的挑戰

諮詢╱蘇東弘（臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院內科臨床副教授）、楊培銘（肝病防治學術基金會總執行長、臺大醫學院名譽教授）
撰稿╱黃靜宜

42歲的陳先生是B肝帶原者，固定每半年追蹤一次，最近一次檢查發現肝發炎指數ALT高到200多，他問醫師，指數這麼高是不是要吃藥？但醫師告知，依照健保規定必須觀察3個月以上。這段期間陳先生很擔心自己會「爆肝」，非常不安，總算等到3個月後抽血檢查結果出來才符合用藥資格。不過陳先生第一次吃抗B肝病毒藥物，對於用藥有很多疑惑：這個藥是否要吃一輩子？聽說健保只給付2∼3年，若2∼3年後還沒好，是否需要自費？若2∼3年後好了，但停藥幾個月後又復發，藥物也是自費嗎？

陳先生的疑惑，也是目前B肝治療的「灰色地帶」，雖然健保有規範給付條件，但也一直有修改的呼聲。台灣消化系醫學會於2022年3月底針對現行B肝治療標準是否需要調整舉行辯論，醫師各有看法，這些爭論點的關鍵在哪？對病人又有哪些影響？
 

e抗原陰性者肝發炎
用藥前需觀察3個月
慢性Ｂ型肝炎病人在用藥上有許多複雜之處。首先，慢性Ｂ型肝炎可區分為血中e抗原陽性及e抗原陰性兩大類，這兩類病人的用藥條件不太一樣。健保規定，e抗原陽性、無肝硬化病人，開始用藥的條件較寬鬆，且可服藥到e抗原轉陰，再多一年鞏固治療之後停藥，這部分較無爭議。而此次討論主要是針對e抗原陰性病人的治療條件問題。

啟動治療之條件能否放寬？
依照健保規定，e抗原陰性且無肝硬化者，用藥需符合以下兩種情況其中之一：
（一）肝發炎指數ALT值僅超過正常值上限兩倍以上，中間還需觀察3個月，且血中病毒量大於每c.c.兩千單位（或肝切片證實有B肝核心抗原），才能開始用藥。也就是檢驗到一次ALT值超過正常值上限兩倍以上還不能馬上用藥，必須等3個月後另有一次ALT值超過正常上限兩倍，才能開始用藥。

（二）肝纖維化程度大於或等於第三級（F3）者，ALT值半年內有兩次以上（中間需隔3個月）超過正常值上限，且血中B肝病毒量大於每c.c.兩萬單位（或肝切片證實有B肝核心抗原）。
上述兩種開始用藥的時機是否合理？有無放寬的空間？是一個長期以來爭議不休的議題。

國外主要的醫學會皆建議
無需觀察3個月
希望放寬規定的醫師認為，e抗原陰性的病人，如果肝臟已經發炎到ALT值超過正常值上限兩倍以上，不需要等3個月後再看ALT值，應可直接用藥。因為臨床觀察早已發現e抗原陰性病人會自行好轉的機會其實很低，有時雖然等一段時間肝發炎指數會下降，但e抗原陰性者本來肝就比較不好了，病人的肝臟一直發炎，每隔一陣子就發炎一次，如此反覆發炎對肝臟會造成傷害，肝纖維化也會不斷累積。

目前國外幾個主要肝病醫學會，包括亞太肝病醫學會、美國肝病醫學會、歐洲肝病醫學會，都是如此建議。

肝纖維化程度已達第二級（F2）
即應考慮開始用藥
歐洲肝病醫學會更建議，肝纖維化程度大於等於第二級（F2）就可以開始考慮服用抗病毒藥物，不要等到F3（目前健保規定），因為既然病人已經有明顯的肝纖維化，就應早一點開始治療，避免肝臟因持續受到病毒傷害導致發炎而使肝纖維化程度不斷加重。

停藥與否之爭議
另外一個爭論不休的議題是，e抗原陰性病人開始用藥後，何時能停藥？

同樣是針對e抗原陰性且無肝硬化的病人，目前健保規定，口服抗病毒藥用藥時程最多3年（36個月）。治療期間每半年檢驗一次血中B肝病毒量，至少連續3次驗不出病毒且已服用達2年時得停藥；若用藥已達3年，即使血中病毒量仍測得到，亦需停藥。停藥後若肝炎復發，則可再接受治療，不限次數。

估計每年約有5∼6千名e抗原陰性患者因上述健保規定面臨停藥，若要持續使用，就得自費。

e抗原陰性者服藥2∼3年後
該停藥或持續用藥？
贊成健保此一規定者認為，停藥後可誘發體內免疫力，加速B肝表面抗原的清除，一旦清除，病人就可以不用長期吃抗Ｂ肝病毒藥物了。根據2018年發表的臺灣研究，針對血中B肝表面抗原清除這一個目標，停藥後發生的比率較高，追蹤1年有2%的機會；6年約有13%的機會。不停藥的話，一年才有0.5%∼1%的機會。

另有一些研究資料顯示，停藥後病人罹患肝硬化及肝癌的比率不會增加，死亡率也不會增加，跟持續用藥者是一樣的。

換言之，停藥可以讓病人增加一些清除表面抗原的機會，可以不用長期吃藥。因為長期吃藥這件事對於病人還是一種壓力，服藥順從性不好的病人可能忘了吃藥或自行停藥，反而增加肝病惡化的風險。

但也有醫師不贊成健保給付最多3年就得停藥，因為停藥後肝炎復發的情形其實很普遍。在肝炎復發（HBV DNA > 2000 IU/mL，ALT >2倍）前，通常會先有病毒復發（HBV DNA > 2000 IU/mL）的現象。

根據統計，病人停藥後3個月到6個月，一般會先有病毒復發的情形，約60%∼70%的病人血中病毒量會由測不到變成超過每c.c.兩千單位以上，這些人中，又有一半的人其後ALT值會上升超過正常上限兩倍以上，即是肝炎復發。停藥後肝炎復發中，最嚴重的狀況可能會導致肝衰竭，需要換肝，但有時會來不及救治而死亡。停藥導致肝衰竭的比率，在沒有肝硬化的病人比較低（0.5%以下）；有肝硬化者則在1%左右，這也是健保為何給付肝硬化病人長期用藥的原因之一。

目前雖然有發展出一些預測肝炎復發的指標，但還是無法百分之百去預測哪些人會發展為嚴重的肝炎，病人和醫師都得承受不小的風險；因此，停藥後的一、二年內必須密集追蹤，這一段時間對醫病雙方都有蠻大的壓力，可說處於提心吊膽的狀態。其實台灣各地醫療資源分布不均，是不是每個地方都能有足夠的醫療資源讓病人如此密集地追蹤，也是另一種隱憂，而停藥後肝炎的反覆發作，也可能會加重肝臟纖維化程度。
不停藥而持續用藥者，血中表面抗原還是有機會清除，一年大概有0.5%∼1%的機會。

至於長期用藥者的服藥順從性問題，其實許多慢性病也幾乎要吃一輩子的藥，因此，好好吃藥也是病人對於自己的健康應該負起的責任。

盼醫病共享決策
（shared decision making）
因為目前尚無定論，也許可以從醫病共享決策的角度來思考。目前健保的規定是固定的，2∼3年一到就得先停藥，在面臨停藥前，由醫師與病人及家屬溝通，讓病人及家屬了解停藥與否的優缺點與利弊得失後，讓病人有選擇的機會。有人也許不喜歡吃藥、希望短期內有較高的表面抗原清除機會，願意承擔肝炎復發風險，就可選擇依規定停藥；但也有人不想停藥，此時除了自費一途外，若未來健保有機會修改規定，期盼能有比較彈性的做法，利用一些目前較被認可的預測停藥後復發風險高低的指標，決定是否繼續給付其用藥。
也許可以用下山來比喻，下山的方式不只一種，可以緩步健行下山，也可以跑步下山，前者慢慢走，花的時間比較長；後者比較快，但風險相對高一些。Ｂ肝停藥與否的爭論也有點類似，不管是繼續用藥或停藥，醫界的目標都是希望B肝病人可以減少肝硬化及肝癌風險，實際做法上也許還沒有標準答案，但「安全下山」這個目標相信是大家的共識。

疑 惑 解 除 補 給 站

Ｑ：停藥後，如何知道B型肝炎是否復發？
Ａ：復發與否要靠抽血檢查，通常是病毒量先高起來，ALT值才會接著變高。如果病毒量超過每c.c.兩千國際單位（IU/mL），ALT值也超過正常值上限2倍，就是Ｂ型肝炎復發了。停藥後的一年內最容易復發，所以要密集追蹤，建議每1至2個月追蹤一次。每次追蹤都要檢測ALT指數，且在ALT值超過正常值上限兩倍以上時檢測病毒量。