好心肝會刊肝病資訊

第100期

出刊日:2022-10-15

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關鍵人物專訪/高嘉宏: 感恩師長領進肝炎研究之門 打造沒有肝病的美麗島!

撰稿╱黃靜宜
圖說:高嘉宏教授(右)十分感念已故陳定信教授(左)帶領他投入肝炎研究。(高嘉宏提供)
1962年出生,現年60歲的高嘉宏教授,現任臺大醫院副院長,並因學術成就斐然,獲選台灣大學講座教授、臺大臨床醫學研究所終身特聘教授。他師承台灣肝病鼻祖宋瑞樓教授、陳定信教授、賴明陽教授,長年鑽研肝炎領域,帶領臺大肝炎團隊發表一篇又一篇的重量級論文,目前許多B、C肝炎的治療準則與方向,都與他主持的研究有關,600多篇的論文,不僅產量驚人,影響也深遠。

問及當初為什麼會投入內科,尤其是肝臟醫學領域?高嘉宏表示,除了當年內科是「熱門科系」,成績最好的醫學生通常優先選內科外;他在第一年、第二年住院醫師階段,到內科各次專科輪流受訓,輪到消化內科(包括腸胃及肝膽)時,更是受到科內團隊的和諧氣氛、師長的教學熱忱等特質吸引。

受師長身教言教影響
此外,高嘉宏從第一年住院醫師時就對超音波很感興趣,當時內科病房有一台超音波儀器,可以掃描心臟及肝臟,他利用時間邊看書邊自行摸索,愈做愈有心得,所以第3年住院醫師時,就確定自己要走胃腸肝膽科。

由宋瑞樓教授領軍的臺大肝炎研究團隊,為解開國病之謎有許多重要的發現,立下了典範。雖然高嘉宏第一年住院醫師時,宋瑞樓教授已經退休,但他還是會到病房迴診,學生們對他是又敬又怕,因為宋教授會當場「考試」,學生必須將病人的臨床表現症狀、理學檢查結果、各項檢驗數據等熟記於心,現場對答如流,不准翻病歷,因為宋教授認為必須對病情了解透徹,才能找出對病人最好、最正確的治療方法。「宋教授的身教、言教,深深影響了我們後輩。」

相較於宋教授的權威、嚴肅,是典型受過日式教育的教授風格;陳定信教授則顯得較有親和力,也因為曾到美國留學,與學生的互動比較像美式風格,會鼓勵學生多多思考,多跟老師討論。陳教授認為「沒有人永遠是對的」,包括老師在內,所以老師的說法一樣可以被挑戰,只要有論理跟證據。

4位教授的咖啡時間
另類的研究會議

所以,有很長一段時間,陳定信教授與賴明陽、陳培哲、高嘉宏等4人,固定相約喝咖啡,在比較輕鬆的氣氛中無所不談,許多研究題目就在「咖啡時間」中萌芽,研究過程遇到哪些問題、數據是否合理等,也能趁機交換意見。

「陳定信教授行政歷練豐富,眼界開闊,加上具備深厚的學術底蘊,給予學生很好的提點,指引正確的方向。」高嘉宏對此充滿感懷。

博士論文
解開C肝病毒之謎

1990年高嘉宏升上第五年住院醫師時,當時陳定信教授擔任臺大臨床醫學研究所長,鼓勵他就讀博士班,並建議他以還很少人研究的C型肝炎(當時稱為非A非B型肝炎)臨床表現及病毒學為博士論文主題。C肝病毒於 1989年發現,當時除臺大王錦堂醫師的博士論文以輸血後肝炎為主題,與C肝有關外,高嘉宏應是台灣第二篇以C肝為主題的博士論文,讓C肝病毒的面貌愈來愈清晰。例如,首度得知C型肝炎會有家庭內的傳播,包括配偶之間會互相傳染;另外也證實不同基因型的C肝病毒會重複感染,特別這是在人類身上第一次發現。

這些發現也影響到C肝治療。當時陳定信教授與賴明陽教授執行一項短效干擾素與雷巴威林治療慢性C肝的臨床試驗,高嘉宏也參與,負責在實驗室內檢測C肝病毒及基因型等。這些紮實又豐富的研究讓高嘉宏對於C肝病毒的分子診斷、傳染途徑與治療,有了更加深入且全盤了解。
圖說:高嘉宏的研究對於C肝病毒的特性有許多重要發現。
將C肝研究經驗帶到B肝
後來,C肝有了治療方式(干擾素合併雷巴威林),B肝病毒的特性及慢性B型肝炎的病程也愈來愈清楚、口服抗病毒藥也陸續問世,陳定信教授認為C肝研究應可暫告一段落,B肝因帶原者眾多,仍是國人最重要的肝炎,建議回過頭再深究。比如說,C肝病毒已經證實有不同基因型且會影響病人臨床表現,那麼B肝病毒有沒有基因型的差別呢?

所以高嘉宏將研究重心又轉到B肝,發現台灣常見的B肝病毒基因型以B、C較多,基因型C者比較容易造成肝硬化及肝癌,且干擾素對基因型C的治療反應比較不好等,都是國際上首度發現。持續深究又發現,B肝病毒突變株也會影響臨床進展及治療反應等。這些研究約莫在1999年以後陸續進行,重量級的論文一篇又一篇發表,讓高嘉宏在2003年順利升等為臺大專任教授。

但是,關於B肝的探索還在如火如荼進行中。2006年左右,當時任職臺大流行病學研究所的陳建仁教授研究發現,B肝病毒量會影響到疾病的進展,病毒量愈高,日後產生肝硬化、肝癌的風險愈高。研究並建議當病人B肝病毒量大於2000 IU/mL,就可以考慮使用口服抗病毒藥物治療。

從檢體中找出B肝病毒的密碼
陳建仁院士這個研究結果非常重要,高嘉宏團隊則進一步想追問,其他B肝病毒生物指標在疾病的預測上是否也有作用?由於陳定信教授很早就建立起一套制度,只要病人有抽血檢驗甲型胎兒蛋白,剩餘的血清檢體就會留下來,這些檢體如同寶山般藏有許多健康密碼,有待挖掘,也是研究的好材料。臺大醫院B肝長期追蹤世代研究就在此一基礎下展開。

然而,這項工程並不輕鬆,必須從病歷檔案中一筆筆把病人的胎兒蛋白血清號抄下來,再去冷凍庫把檢體調出來,「我還清楚記得,那時總共蒐集了2688名B肝病人,每個人長期追蹤至少15年以上,因為病人每半年追蹤一次,所以每半年就會增加一支血清檢體。」高嘉宏補充。這批病人大部分是e抗原陰性(少數為陽性)。

台灣健保開始給付B肝治療是在2003年,「所以我們的研究可以代表在醫院定期追蹤的B肝自然病史的世代,與陳建仁院士的B肝社區世代研究可以互補。」

「把世代建立下來後,我們做了風險分級,知道哪些病人容易產生肝硬化、肝癌,哪些是不活動帶原,最後有表面抗原的消失。」
圖說:高嘉宏教授(中)與臺大肝炎研究團隊。(高嘉宏提供)
積極研究各項B肝生物指標 盼讓病人減少肝癌風險
那時B肝表面抗原定量的檢測方法剛出來,也就是能夠檢測表面抗原的「量」(濃度)多寡,高嘉宏團隊立刻引進,隨即發表第一篇研究,除驗證陳建仁院士的發現以外,也證實B肝表面抗原的定量可以預測肝癌風險,且對於B肝病毒量小於兩千國際單位(IU)的族群特別有用。

陳建仁院士的研究是認為B肝病毒量2000 IU/mL以內的人相對安全,但高嘉宏的研究認為不一定,如果表面抗原量超過1000 IU/mL,經過15年的追蹤,得到肝癌的風險比起表面抗原量小於1000 IU/mL的族群,還是增加了5倍以上。

也就是說,B肝病毒量低但表面抗原量高,還是要小心疾病進展,追蹤還是要加強,「這些人甚至要考慮早期就用藥,才能減少風險。」

此外,也陸續進行其他B肝生物指標的研究,如血清B型肝炎核心相關抗原(Hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)的檢測,以及血清中的M2BPGi濃度,「這個生物標記是肝纖維化嚴重度的一個指標,我們企圖觀察這個因子能不能用來預測B肝病人肝癌或死亡的發生機率。」

研究顯示,M2BPGi的量以3做一個切點,相較於小於3且接受抗病毒藥治療的B肝肝硬化病人,大於等於3的病人有比較高的機會後續會發生肝癌或死亡。新的發現仍在持續中,高嘉宏領軍的研究團隊自詡扮演領先者的角色,「盡量不做別人已經做過的研究。」

又如,高嘉宏的研究也發現,肝硬化病人長期使用口服抗B肝病毒藥,可以減少6成肝癌的發生,這也是重要的發現。

致力於肝炎的精準醫療
然而,肝硬化本身就是肝癌的最高等級風險,等到病人肝硬化再用藥、才把病毒壓下來,有點為時已晚,因為肝細胞已經被破壞了,「基因遺傳物質已經改變,肝癌還是會發生。」高嘉宏認為,在肝細胞受到損傷前,就把病毒壓制下來,才能減少肝臟受損機會;但是,「現行台灣健保治療B肝的準則,和國際相比較為嚴格,希望能有些改變。」

目前在健保給付條件下,仍有一些需要治療而未能給付的對象,高嘉宏希望用各種方式來找出這群該治療但尚未治療的病人,例如用表面抗原定量、核心相關抗原的定量、纖維化等指標,比如肝纖維化比較嚴重的病人,肝功能不一定要超出正常值2倍以上才能用藥;家族史有肝癌者,或許也應放寬早點用藥等。「這部分將向健保署持續爭取。」

「我們的目標既然是要消除肝病,就要趁早開始預防跟治療,不能等到產生肝硬化或肝癌之後!」高嘉宏強調。

綜觀高嘉宏的研究歷程,就是致力於病毒性肝炎的精準醫療,讓該治療的人都能治療,且依據個別病情找出最佳的治療方案。

期盼不再有家庭
因肝癌變調

對歷史過往如數家珍,談起研究就滔滔不絕,隨時都有想做的題目在腦海中打轉,不禁好奇,高嘉宏是否有休閒生活?他略微不好意思地說:「我們就是把工作當休閒。」堅持從事肝炎研究這麼多年沒有停下腳步,對高嘉宏來說,也許正是因為多年前診間上演的那些畫面太震撼。

30年前,高嘉宏看過不少病人身為一家之主,30幾歲就得肝癌,當時沒有藥物,肝癌太大也無法開刀、電燒、栓塞等,只能給予支持療法,沒多久病人就痛苦地走了。「有些病人的太太繼續到我門診來追蹤,辛苦拉拔小孩到大學畢業,但是英年早逝的男主人卻永遠看不到,一家人也因為一個人永遠缺席難免遺憾。」這樣因肝癌而變調的家庭命運,始終是他掛記在心的。

他沒有能力令時空倒轉,但他知道可以靠著後來的努力,不讓悲劇在下一代身上重演。

「一定要記得,有疫苗可打的就打疫苗,沒疫苗的就及早用藥,在進展到肝纖維化之前就先把病毒處理掉,減少肝硬化、肝癌的發生。相信在這樣按部就班下,我們一定能建立沒有肝病的美麗島!」高嘉宏深深期盼。

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