第48期
出刊日:2009-10-15
返回上一層B型肝炎的昨日、今日與明日
台灣有近300萬名的B肝帶原者,B肝曾是國內最嚴重的母子垂直感染疾病,如今隨著防治工作落實與醫學進步,新一代的帶原率已大幅降低到1%,而B肝也不再是無藥可治的疾病。且讓我們跨越時間長廊,檢視台灣B肝防治的進展。
諮詢/高嘉宏(台大醫學院臨床醫學研究所特聘教授兼所長〉
撰稿/洪淑菁
張媽媽今年初經醫師診斷出罹患肝癌,所幸開刀切除後,復原情況良好,但張媽媽仍放不下心中的大石頭。大兒子因為B型肝炎,已經演變為肝硬化,小兒子也是慢性B型肝炎患者,雖然持續經過追蹤治療,一切都在控制中,但難免擔心日後步上媽媽與哥哥的後塵,幸好就讀高中的小女兒因曾接種疫苗,終於可以擺脫B肝威脅的命運!
昨日 可怕國病 威脅國人健康至鉅
肝病一直是威脅國人健康的大敵,甚至被喻為「國病」。而其主要禍首─B型肝炎,在台灣的盛行率高達約15~20%,平均每6名成年人就有1人是B型肝炎帶原者,其中不少人逐步邁向肝炎、肝硬化、肝癌三部曲的不歸路,肝癌成為國人10大癌症死因的排名第1位,而在國人10大死因中,慢性肝炎和肝硬化的排名也居於第6位。
台灣早年 母子垂直感染為大宗
早年,流行病學調查發現,媽媽如果是B肝帶原者,子女的帶原率比非帶原媽媽的子女來得高。台灣與其他國家的研究也發現,母子垂直傳染是B型肝炎的重要傳染途徑,也就是在生產時,胎兒在產道中被母親的血液感染到B型肝炎。
之後的研究更發現,媽媽如果是e抗原陽性的帶原者(e抗原陽性代表病毒量較高),新生兒有高達95%以上會成為B型肝炎帶原者。但若媽媽為e抗原陰性的帶原者,新生兒成為B型肝炎帶原者的機率則只有3成左右,顯示e抗原是影響新生兒是否帶原的重要指標。
新生兒感染到來自母親血中的病毒後,容易變成慢性B型肝炎帶原者。一來是因為新生兒的免疫系統尚未發育成熟,無法辨識病毒加以對抗,二來是因為病毒的表面抗原是很小的蛋白,懷孕的過程中會經由母親的血液經由胎盤進到胎兒體內。
嬰幼兒期感染 帶原比率高
B型肝炎感染,除了垂直傳染外,水平傳染也是重要管道。有些新生兒出生時並未被母親感染,但卻可能在被照顧的過程遭受傳染。如果兩歲以前的嬰幼兒感染B肝,日後變成帶原者的機率也較高,將近3至5成。因此,除了阻斷母體傳染的途徑外,其他的傳染途徑也應儘量預防,避免共用會沾到血液或體液的物品,例如受病毒污染之針頭、指甲剪或牙刷等。
釐清傳染途徑後,讓科學家得以進一步採取積極的措施,阻斷傳染途徑,疫苗的接種即是讓台灣B肝感染率大幅下降的重要關鍵。打開台灣肝炎聖戰的輝煌戰績,成為全世界第1個全面施打B肝疫苗的國家,此衛生政策功不可沒,更讓B肝的奮鬥史由昨日邁入今日。
感染慢性B肝之自然病史
在B型肝炎治療藥物問世以前,感染到B型肝炎之後的自然史,依病毒與人體的互動關係可以分成幾個時期,即免疫耐受期、免疫清除期以及病毒殘存期。以前認為自然史只有以上3期,但近年發現,有些患者可能會進入第4階段,也就是病毒活化期。
B肝自然病史的每個階段病程發展皆不同,各階段所需注意的事項與需要採取的治療措施,也不盡相同。
@第1階段 免疫耐受期
在台灣或亞洲的B型肝炎帶原者,多是在幼兒時期即遭感染,感染後會先進入免疫耐受期,這個階段維持的時間因人而異,有些人可能維持20、30年,但有些人可能到了50、60歲都還處於免疫耐受期。
這個階段的e抗原呈現陽性反應,病毒量很高,但肝功能正常,切片也未發現發炎或纖維化的跡象,在免疫耐受期階段,因肝臟並未有發炎的現象,只要接受定期追蹤即可。
@第2階段 免疫清除期
約8成左右的帶原者會在20歲至40歲間進入免疫清除期。這個時期,人體的免疫反應會開始活化,將病毒清除,清除時肝臟會出現發炎的反應,病毒量減少後,肝功能會穩定下來,但清除的過程則是決定長期預後的重要關鍵。
若在這期間,免疫系統很輕易地清除病毒,患者大多可成為不活動的帶原者,組織也不致於有太明顯的損害,其預後與未帶原者相差無幾。但若清除的過程中,免疫系統與病毒對抗很久,好不容易才清除病毒,則可能使得肝臟纖維化較為明顯,後續發生肝硬化或肝癌的風險也較高。
在這個階段必須觀察肝功能與組織的變化,若發現自身的免疫系統不太容易抑制病毒,可藉由藥物的協助,以減少太厲害的發炎,降低日後演變為肝癌或肝硬化的風險。
@第3階段 病毒殘存期
亞洲的B肝患者大多經過免疫耐受期、免疫清除期後,進入不活動的病毒殘存期。在這個階段,病毒量變得較低,且沒有肝臟發炎,這時得進一步觀察肝組織的變化,若肝組織也沒有問題,只需繼續追蹤即可。如果在第2階段已發展成肝硬化,此時稱為不活動型肝硬化。
@第4階段 病毒活化期
2至3成進入不活動帶原的患者,會出現病毒活化的現象。原本已經減少的病毒量,很可能因為病毒的突變或是其他不明因素,導致病毒量再度增加、肝功能不正常,醫學上稱為e抗原陰性的慢性B型肝炎。這類患者每年發生肝硬化的機率可達10%。
過去的臨床觀察,40歲以後才產生e抗原血清轉換者(e抗原消失、e抗體出現)、男性、基因型C感染和免疫清除期時肝功能上升得較高者,進入不活動階段後,較易進入第4階段的活化期。研究人員也正進行病毒學研究,希望進一步釐清由第3階段進入第4階段的可能原因。
總體而言,有些患者在自然病史的演化上只會歷經3階段,有些則可能會經歷4階段,而在臨床上,治療的介入則在於第2階段的免疫清除期和第4階段的活化期,至於第1階段的免疫耐受期與第3階段的病毒殘存期則僅需密切觀察。
今日 疫苗加藥物 大幅降低B肝威脅
1980年疫苗發明之後,台灣在1984採取全面接種措施。雖然當時有不少質疑將國人當成白老鼠的聲浪,但此政策的推動的確是讓年輕一代免受B肝威脅的關鍵。
全面施打B肝疫苗20多年來,研究發現B肝帶原率已下降至1%。積極肝炎防治,再加上近10多年來B肝藥物的研發,讓肝癌從國人10大癌症死因的第1位降至第2位,發生率也下降至10萬分之0.13。疫苗與藥物兩大研發大幅降低B肝威脅,開創了B肝防治的今日新風貌。
基因工程疫苗 提高接種安全性
B型肝炎病毒會製造很多表面蛋白,而對抗表面蛋白所產生的表面抗體具有保護效果,可避免遭受感染,這些表面蛋白正好供做疫苗使用,第一代的血清疫苗因此問世。
血清疫苗是使用化學方法,從帶原者的血液中,萃取出病毒的蛋白,並加以濃縮製成的。經由動物與人體實驗發現,注射疫苗後可產生高濃度的表面抗體,達到保護的作用,正式開啟以疫苗對抗B型肝炎的時代。1992年並改採基因工程疫苗,以酵母菌製造病毒蛋白,避免血液其他雜質或病毒的風險,大幅提高疫苗的安全性。
3劑疫苗接種 保護力高達9成
按時接種是讓疫苗達到保護效果的主要前提,依照目前的接種時程,是在出生3至5天、1個月與6個月時接種,但有些小朋友或許是父母較忙,只注射兩劑,雖然注射兩劑後,有6至7成的抗體會出現,但保護性仍顯不足,第3劑的追加接種,主要就是讓抗體濃度可以顯著上升,若可完成3劑的接種,保護力可接近9成。
一般新生兒只要接種3劑即可達到相當程度的保護效果,但若媽媽為e抗原陽性者,因其病毒量較高,疫苗的保護效果來不及作用,因此,小朋友出生後24小時內,必須注射B型肝炎免疫球蛋白,藉由注射大量的表面抗體,讓小朋友的抗體濃度得以在短期內升高,達到保護效果。
此外,宿主本身的免疫力也會影響疫苗成效。有些小朋友可能因某些疾病,免疫力較弱,注射疫苗後,抗體濃度不易升高,效果較差。也有少部分由於體質因素,身體部分免疫基因對病毒蛋白的反應較差,注射後,抗體濃度上升有限。
家人有帶原 周歲後可再檢測抗體
過去研究發現,注射疫苗後,有9成可產生抗體,但相對會有1成反應較差,即使接種疫苗,仍可能感染病毒。若家族中有帶原者,新生兒接種疫苗後,可於1、2年後再檢測抗體,評估是否追加疫苗。
適當治療 降低肝癌風險
早年B型肝炎的治療藥物只有注射型干擾素可使用,接著「干安能」的問市開啟了口服B肝藥物的新紀元,但由於抗藥性比率高,陸續有「干適能」、「貝樂克」或「喜必福」等藥物問市。B型肝炎治療特效藥的問世,讓許多B肝病友可以有效對抗B型肝炎的禍害,也讓許多病友得以免除肝病三部曲的威脅。
研究發現,慢性B型肝炎患者適時的接受治療,可以避免肝臟進一步損傷,即使肝臟已出現明顯的纖維化,經過3年的藥物治療,日後演變為代償失調肝硬化或是肝癌的風險也可減少一半左右。
接受治療時,若肝臟已有嚴重損傷,要讓損傷的肝臟回復,得花較長的時間。有些數據顯示,若減少病毒,讓肝臟不再出現發炎反應,身體會經由自我修補的過程,逐漸消化纖維組織,有如皮膚的疤痕可望隨著時間淡化一樣,肝硬化的情況也類似,只是所需的時間必須更久一點,或許得長達10年以上。
明日 醫學進步 期待再創防治奇蹟
對於慢性肝炎患者而言,肝硬化及肝癌是心中潛在的陰影。在肝硬化方面,這些病友基本上得面臨兩大問題,一是病毒,另一則是纖維化的肝臟損傷。治療時,一方面得藉由藥物減少病毒量,但卻也擔心未來會產生藥物的抗藥性,是未來B肝藥物研發的重點之一;另一方面則是要讓纖維化的情形不再惡化,至於既存的纖維化組織除了藉由身體修補機能逐漸消退外,目前也有一些抗纖維化的藥物正在研發,希望能促進纖維的分解,積極處理肝臟纖維化的問題。
纖維化的治療藥物仍在研發當中,但抗病毒藥物和干擾素的發展,則讓肝病患者不再只能接受追蹤,被動的接受病毒的威脅,而是可藉由藥物,積極的對抗病毒。
慎用藥物 減少B肝威脅
不論是口服抗病毒藥物或是干擾素,B型肝炎的治療得看長期的結果,而非短期的效果,也就是得評估患者日後演變為肝硬化、肝癌的風險是否得以減少?病人存活期是否可以延長?生活品質能否改善?…等。就10大癌症死因中,肝癌排名下降,以及10大死因中慢性肝炎和肝硬化的下降,都可看出經過10年來的藥物治療及肝病防治的努力,B型肝炎對國人生命的威脅的確已在減少中。
除了國內死因排名可看出藥物的治療成效外,國外的分析也證實,不論是干擾素或是口服抗病毒藥物的確可以減少肝癌的發生率。
科技昌明 新藥不斷研發中
口服抗病毒藥物目前已有多種可選擇,至於干擾素,臨床上也正研究更長效的劑型,希望以1個月注射1次取代目前1週注射1次的頻率。
除了口服抗病毒藥物和干擾素之外,有些國家還使用了胸腺素,這是一種胸腺的萃取物,屬於免疫調節劑,注入後可調節身體的免疫細胞,誘發干擾素的製造,但因使用效果仍有爭議,包括台灣等醫療規範較為嚴謹的國家,都尚未將其納入用藥選擇。至於基因治療方面,目前仍屬研究階段,短期內不太可能運用在臨床上,效果也不會比現有的藥物好。
愛肝守則 須定期追蹤
肝臟是沈默的器官,肝病常在無聲無息中發生,卻又以每50分鐘奪走一位國人的驚人速度,讓一個又一個的家庭因而破碎。愛護我們的肝臟,不要忽略以下重點。
疲倦、腹痛 不一定有肝病
很多人會將疲倦視為是肝功能不好的指標,其實不然。研究曾發現,肝病患者50%,會自訴感到疲累或是右上腹悶痛,但正常人也有30%會出現類似症狀。臨床上有些患者會因感到疲倦而求診,但一測肝功能並沒有明顯異常的情形,疲倦很可能只是壓力大或是運動不夠等因素所造成。
由於肝病很難靠早期症狀及早治療,的確也讓不少患者因延誤就醫而出現後遺症,甚至出現肝硬化、肝癌、肝衰竭等嚴重病變。
肝炎的判斷必須仰賴病毒量檢測、肝功能檢查和組織切片等等。由於肝臟沒有神經,很難經由早期症狀,提早發現,一旦出現黃疸、小便顏色變深等肝病的特異性症狀時,往往已經意味肝功能壞到某一個程度了。
感染B肝 應定期追蹤
一旦感染B型肝炎必須接受定期追蹤,追蹤的間隔則取決於日後演變為末期肝病的風險。若為不活動帶原者建議每半年至1年追蹤1次,但若是慢性B肝患者,追蹤間隔則必須縮短為每3個月1次。
有些慢性B型肝炎患者初就診時,雖然未達到健保局治療的標準,仍然必須定期追蹤檢查,在追蹤過程中若發現已達治療標準,則需與醫師進一步討論治療的方針。
此外,有部分族群需格外注意,那就是如果母親為e抗原陽性,雖然新生兒在出生後會注射免疫球蛋白,但仍有1成左右的小朋友還是會成為帶原者。這些病毒即使經過疫苗的注射、免疫抗體保護等措施後,都還能存活下來,毒性很可能更強,從學理上推斷,其致病性更高,很可能在10幾歲即出現肝功能異常或明顯纖維化,必須提早治療的時間。
病毒量 肝病進展重要指標
從肝功能指數略高到符合治療標準,重要的關鍵在於病毒量。病毒量是引起肝病進展的重要指標,一般來說,病毒量會先升高,接著肝功能指數上升,之後出現組織學的變化,依照時間序列進展。
由於病毒量的起伏很大,無法只靠單次的肝功能檢查或是病毒量的檢測即判定患者的情形,通常病毒量較低的e抗原陰性的慢性B型肝炎患者,與不活動帶原只在一線之隔,除非追蹤了2、3年發現,患者的肝功能都很正常,病毒量也都控制在每毫升血液1萬隻(copie)以下,才能比較確認患者屬於不活動的帶原者。
除了定期追蹤,並視需要接受治療外,由於熬夜、服用部分藥物或是喝酒也會導致肝功能異常,平日應儘量維持規律的作息,而且不要喝酒、熬夜或是服用不明藥物,對於維護患者肝臟健康也有一定的助益。
雖然B型肝炎長期威脅國人健康,但在新生兒全面接種疫苗之後,帶原率已顯著下降,至於未趕上疫苗接種列車的成年人,即使已經感染B型肝炎也不需太恐慌,只要定期追蹤並適時接受治療,也可望擺脫肝炎─肝硬化─肝癌三部曲的宿命。
B型肝炎帶原vs.慢性B型肝炎
B型肝炎帶原是廣義的名詞,若血液的表面抗原呈現陽性,且超過半年,即為B型肝炎帶原者。但若本身B型肝炎表面抗原陽性,再加上肝功能不正常,且持續半年以上,即屬於慢性B型肝炎。
@急性B型肝炎
急性B型肝炎大多是過了發作期就沒事了,但卻有可能出現猛爆性肝炎,死亡率大約為1%。
急性B型肝炎發作時,其肝功能指數會飆得很高,且測血中的Anti-HBc會呈現陽性反應,與慢性B型肝炎呈現的陰性反應不同,但也有極少數例外。
大多數的急性肝炎患者,發作後2、3個月即會好轉,很少演變為慢性肝炎。但由於在這個過程中,肝臟發炎嚴重,如果患者本身的肝臟健康,肝臟會有良好的再生能力進行修復,但若患者本身也有C型肝炎,再得到急性B型肝炎時,因本身的肝臟並不健康,可能會增加死亡率。
一般來說,急性B型肝炎若出現猛爆性肝炎,死亡率約為1%;若併有C型肝炎,死亡率更上升至5%-6%。所以建議C肝帶原者最好接種B肝疫苗,B肝或C肝患者則建議施打A肝疫苗,即是為了避免不同病毒性肝炎對肝臟損傷造成的加乘作用。
Q&A:
Q.B型肝炎帶原者可藉由藥物殺死B型肝炎病毒嗎?
A.目前用來治療B型肝炎的藥物有干擾素及口服抗病毒藥物,研究顯示不能清除病毒,只能抑制病毒,即使藉由藥物將病毒抑制到血清中測不出來,但病毒仍存在肝細胞中,一旦停藥,病毒可能從冬眠中再度復活。口服藥口服抗病毒藥物必須長期服用,醫師通常會先設定治療目標,達到目標後可先停藥追蹤,然而一旦病毒量上升就得繼續用藥。干擾素的治療的療程則明確,約有3%的B肝患者表面抗原會消失。
Q.慢性B型肝炎如果沒有明顯症狀,是不是可以不予理會?
A.當然不是。大多數的患者並沒有症狀,肝病的治療並非依照症狀,得視肝功能、病毒量、組織學,以及病人的年紀採取治療方針。肝病患者一旦出現症狀,表示其肝臟受損情況已經很嚴重,更需治療。
此外,40歲以上者,即使肝功能正常,但病毒量很高,仍建議病人進行切片,研判肝組織的變化,若肝組織已出現變化,即使肝功能正常,仍建議治療。
Q.B型肝炎是不是越早治療效果越好?
A.這個說法並不完全正確,應該是說,如果患者接受相關檢查,一些數值都已顯示,患者已達治療的標準,這時就應該越早治療越好,但若患者還處於免疫耐受期,則不需接受治療。
Q.B型肝炎患者是不是只要增強免疫力,即可避免惡化為肝硬化?
A.免疫力是很抽象的說法,事實上,也沒有增強免疫力的藥物。就B型肝炎的治療來說,增強免疫力是為了對抗肝炎病毒,但B型肝炎的致病機轉相當複雜,況且免疫力是雙刃刀,太輕時無法清除病毒,太強時則會破壞過多的肝細胞,甚至造成猛爆性肝炎。
Q.注射疫苗後,是否就不會得到B型肝炎?
A.未必。一般來說,接種疫苗後,帶原率可望降至1%-2%,但e抗原陽性的媽媽,生出的小朋友即使注射免疫球蛋白與疫苗,仍有10%會成為B型肝炎帶原者,得加強追蹤,必要時更可能10幾歲就得接受治療。
新生兒全面接種B型肝炎疫苗已有20多年的時間,國中、高中生約有1/3測不到抗體。但有研究顯示,因免疫細胞有記憶性,即使測不到抗體,病毒進入人體後,免疫細胞會再製造出抗體,達到保護效果。是否追加接種仍有爭議,但若較易接觸到帶原者,例如家人是帶原者,日常生活可能會有一些導致傳染的接觸,或是本身為醫護人員等高危險群,則可考慮追加疫苗接種,以增加保護性。
註:B型肝炎高度流行的地區主要在東南亞(日本除外),中國、台灣及非洲。