好心肝會刊肝病資訊

第47期

出刊日:2009-07-15

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避免抗藥性 謹慎使用B肝口服藥

治療慢性B型肝炎才有機會掙脫肝硬化、甚至肝癌的宿命,但有些患者服藥治療B肝後卻產生抗藥性,成為治療上的一大挑戰。究竟患者該如何配合,才能降低抗藥性的發生?

諮詢/高嘉宏(台大醫院肝炎研究中心主任、台大醫學院臨床醫學研究所特聘教授)
撰稿/盛竹玲

小高的母親及大哥先後死於肝癌,姐姐也有嚴重肝硬化,雖然出身肝癌家族,但小高一心想擺脫高危險群宿命。前年小高B型肝炎急性發作時接受肝穿刺檢查,接著開始服用干安能,一年後產生抗藥性,一度停藥。

後來小高換了家醫院,選擇自費使用干適能治療,半年來肝指數已逐漸降至正常,但HBV DNA病毒量仍然居高不下。小高非常擔心如果再有抗藥性,還有其他藥物可以使用嗎?會不會最後無藥可救,終究擺脫不了肝炎、肝硬化、肝癌的三部曲呢?

B肝患者8成擔心抗藥性

跟小高有著同樣困擾的B肝病友不在少數,國內過去的調查即顯示,接受1年以上B肝藥物治療且持續用藥的患者,高達8成擔心治療過程產生抗藥性,同時6成憂慮未來無藥可用、5成擔心影響治療效果、近3成害怕加重經濟負擔。而服藥已達4年以上的患者,更是憂心忡忡。

目前國內核准的B肝治療方式包括口服抗病毒藥物及免疫調節藥物(干擾素)兩大類,其中,高達9成以上的病人選擇口服抗病毒藥物,包括干安能(Lamivudine)、干適能(Adefovir)、貝樂克(Entecavir)及喜必福(Telbivudine)等。

相對於注射型的治療藥物干擾素,現行4種口服治療藥物在使用上較方便,副作用也較少,不過,服用一段時間後有些患者會出現抗藥性,使得治療更顯複雜與棘手。

為何幾家歡樂、幾家愁?

同樣抱持著戰戰兢兢的心情與慢性B型肝炎病毒宣戰,但患者中總是有人歡喜、有人愁;為什麼使用同樣的藥物,有人幸運過關,有人卻產生抗藥性呢?

影響抗藥性的關鍵因素在於患者體內病毒的活力與治療時的肝功能狀態。醫學上已證實「沒有病毒的複製,就不會有抗藥性(no replication=no resistance)」。如果患者接受治療時,體內的B型肝炎病毒量低、肝功能高(代表免疫系統活躍),這類病人接受治療後,比較有機會將病毒控制下來,產生抗藥性的機率也自然較低。

相反地,如果患者治療時的病毒量高、肝功能低,治療期間病毒仍可能持續複製,則產生抗藥性的機率也會較高。所以在慢性B型肝炎的治療指引中,建議肝功能在正常值2倍以下者,仍不宜治療,但必須持續追蹤檢查。

另外,也有零星報告指出,肥胖(身體質量指數過高)的病友接受口服抗病毒藥物治療,產生抗藥性的可能性也略高。

此外,特別值得病友注意的是,有沒有定時規則服藥也會影響抗藥性的產生。過去醫師在門診中也偶爾可見有些患者服藥治療一段時間後,始終未見病毒量下降,向病人詢問後,病人才告知因為肝功能正常了或已經沒有不舒服症狀,所以自行停藥;或是有時忘了吃藥;或經濟狀況不許可而未積極服藥等…,這些情況都可能導致病毒轉趨活躍,進而出現抗藥性。

新藥抗藥性愈來愈低

干安能是最早在台上市的慢性B型肝炎口服抗病毒藥物,健保也自2003年起於部分醫院作為慢性B型肝炎第一線治療使用,因此國內接受治療的慢性B型肝炎患者中以服用干安能者居多。

不過,干安能使用達9個月以上,B型肝炎病毒容易產生突變,而對干安能有抗藥性。統計顯示,使用干安能第1年的平均抗藥性約為24%、第2年38%、第3年49%、第4年67%、第5年的平均抗藥性約達69%。如此高的抗藥性的確讓部分患者裹足不前,不敢輕易嘗試。

結構與干安能類似,同屬「類核甘」藥物的喜必福及貝樂克,抗藥性則明顯低出許多,其中,喜必福使用2年的平均抗藥性約為10%至20%;而貝樂克更低,使用5至6年約為1.2%。

另一類口服治療藥物為「類核甘酸」藥物,如干適能及新藥Tenofovir等。干適能用於第一線治療,使用5年的抗藥性為29%;若是干安能治療失敗,停用干安能後改用干適能,則使用1年抗藥性即可達20%左右。所以現階段建議,如果使用干安能後產生抗藥性,宜合併使用而非單獨改用干適能,如此抗藥性可大幅降低,根據義大利的報告5年的抗藥性為0%。

兩類藥物合併使用 降低抗藥性

上述提到的「類核甘」及「類核甘酸」兩大類藥,組成結構有所差異,彼此並無共通的抗藥性,所以當患者使用其中一類藥物產生抗藥性後,可以考慮搭配另一類的藥物做合併治療,互相掩護,如此有助於減低抗藥性B肝病毒增生的機會,並獲得較好的治療效果。

這也就是為什麼有些患者使用干安能或喜必福、貝樂克治療後產生抗藥性,醫師多會建議併用干適能或使用貝樂克1mg治療,在美國則可以考慮併用已上市的Tenofovir;而使用干適能出現抗藥性的患者,則建議選擇干安能或是貝樂克來做合併治療。

依病毒量 擬定治療策略

治療期間產生抗藥性,除了直接影響治療效果與後續藥物的選擇外,還可能引發非常嚴重的後果──病毒反彈、肝功能異常,形成另一次急性肝炎發作,對於已經肝硬化的患者來說,甚至可能導致肝臟衰竭的危險,所以絕對不可輕忽。

要知道自己對服用的藥物是否產生抗藥性,必須仰賴定期的病毒檢測(HBV DNA)來判定。一般建議,慢性B型肝炎患者開始規則服藥後3個月應做1次病毒檢測,以與治療前的檢測數據比較是否病毒量有降低達10倍以上,比如說原來病毒量為107copies/mL是否減少到106copies/mL,如果沒有就是屬於「原發性的不反應」,可以預見治療效果會不甚理想,最好能夠趁早換藥。

服藥6個月後,宜再檢測一次病毒量,若病毒已測不到,表示治療效果良好,藥物宜繼續使用。如果還測得到病毒,但在104copies/mL以下,則可以考慮及早換藥或繼續使用原來的藥,但要更密切監測病毒量;而如果之後病毒量仍舊偏高,達104copies/mL以上,則應考慮合併其他藥物治療,以壓制抗藥性的發生。

治療當中病毒學的檢驗結果,可以用於預測抗藥性的發生機率。以干安能為例,規則服用半年後如果病毒量仍在104copies/mL以上,治療2年半產生抗藥性的機率約達60%,所以這類患者最好能夠及早加藥治療。而干適能的藥效較慢,經治療1年後檢測病毒量若仍在106copies/mL以上,則用藥3年產生抗藥性的機率也將近2/3,這類患者也需考量是否應加藥治療。

出現抗藥性 療程需更久

使用現有的口服藥物治B肝,宛如踏上一條路途未詳的迢迢抗病路,不像干擾素療程明確,通常使用半年至1年即可完成治療。部分患者使用口服藥物後,可以幸運地在1年內達到治療目標,再加上半年的鞏固治療即可停藥;但也有些患者治療效果不佳,甚至在治療過程中出現抗藥性,這類患者換藥或合併其他藥物治療後,就算達到治療目標,之後的鞏固治療期也要更長些,整體的治療期程可能長達3、4年,甚至5、6年之久。

慢性B型肝炎治療的中程目標為,e抗原陽性病患者要治療到e抗原血清轉換(e抗原消失、e抗體出現),且持續半年以上,才可以停藥。至於e抗原陰性者,則需連續3次檢測不到病毒始可考慮停藥,同時也有人建議應治療到連表面抗原都消失為止。

基因診斷 多重抗藥性治療新契機

有些病友擔心萬一出現抗藥性,合併用藥會不會傷身?其實現有的慢性B肝口服用藥副作用不多,合併使用不至於對身體造成危害,但仍需持續監測治療的效果。

特別是有些病患可能先前沒有規則服藥,如果體內的病毒已歷經多次突變,雖合併用藥,仍可能對兩種藥物有抗藥性,也就是所謂的「多重抗藥性」患者,當這種情形出現時,現有藥物治療效果勢必不佳。還好台灣目前仍少有這類案例,而對這類棘手的案例,干擾素或新藥Tenofovir的使用,以及現正研發中針對突變基因之特定位點所做的基因診斷技術等,都是未來治療上的希望之所繫。

抗藥性是什麼?

對病毒或細菌等微生物感染給予某種藥物治療時,開始時有效,病毒或細菌量下降,但一段時間後,病毒或細菌為求生存,而使自身基因產生突變,進而對該藥物產生抵抗力,導致治療失效,這種情形便是有抗藥性。

您有抗藥性嗎?

治療中的慢性B型肝炎病友要知道自己是否出現抗藥性,可參考以下4個指標:

1.病毒量突破(virological breakthrough):治療期間原已穩定的低病毒量,突然發生10倍以上的升高。此意味病毒已有基因學上的改變。

2.病毒量反彈:血清中病毒量上升,超過治療之前的病毒量。

3.生化指標突破(biochemical breakthrough):治療期間肝功能指數原已正常,卻突然出現上升跡象。常發生在已有病毒量突破的病人身上,代表病人肝臟受到破壞,嚴重時甚至可能肝臟衰竭或死亡。

4.病毒抗藥性基因檢測:抽血檢驗是否有抗藥性的突變病毒株。但費用昂貴,目前多限於實驗室研究用。

〔Q&A〕
Q:聽說用藥愈久,抗藥性出現機率愈高,我已服用干安能1年半,還要繼續用藥嗎?

A:「用藥愈久、抗藥性愈高」是似是而非的說法。慢性B型肝炎患者採口服藥物治療後,只要病毒降到測不出來,就少有所謂抗藥性的問題;但如果病毒量沒有降低,則抗藥性發生機率便可能與日俱增。所以重點在於病毒量的變化,只要病毒能被良好控制住,就可以長期持續使用。

Q:使用過2種藥物都產生抗藥性,代表無藥可救了嗎?
A:嘗試過2種B肝治療藥物都出現抗藥性,不代表接下來就沒藥可用,但未來確實需要更謹慎用藥。舉例來說,如果對干安能或喜必福有抗藥性,可以合併干適能或換成貝樂克治療;如果是對干安能和干適能的多重抗藥,則未來Tenofovir在台上市後,可以換成Tenofovir合併貝樂克治療。此外,利用基因診斷技術,找出抗藥病毒株基因改變的位置,再來找合適的治療用藥,也可以增加治療成效。

Q:B肝治療產生抗藥性,健保會再給付用藥嗎?
A:對於服用干安能產生抗藥性的患者,健保後續仍會再給付干適能兩年。唯按2008亞太肝病研究會的治療共識建議,已出現抗藥性的患者宜合併使用兩種治療藥物,較能有效降低抗藥性的再次發生,所以現階段患者要加藥治療則需自付干安能的費用。

Q:治療B肝的口服藥物,是不是抗藥性愈低,效果愈好?
A:目前B肝抗病毒藥物有4種,各有其功效。有些病患一聽說有新藥且抗藥性低,就會想更換藥品,以為可防範於未然,其實這個觀念是錯的。藥物的療效並不是以抗藥性產生的多寡來決定,隨便換藥,反而會造成多重抗藥性,造成嚴重的治療障礙。

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