好心肝會刊肝病資訊

第44期

出刊日:2008-10-15

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B肝第一線治療用藥 健保新開放貝樂克、喜必福

新的慢性B型肝炎治療藥物陸續推出,許多病友們都非常關心,新藥的效果會不會比較好?副作用會更低嗎?治療中的患者需要換藥嗎?就讓肝病治療專家為您解答。

諮詢/高嘉宏(台大醫院肝炎研究中心主任、台大醫學院臨床醫學研究所特聘教授)
撰稿/王昶閔
 
「醫師,健保新給付的藥物效果會不會比較好?」衛生署從今年8月開放「貝樂克」或「喜必福」可用於慢性B型肝炎第一線治療後,患者類似的詢問不斷,無不希望能夠在最有效率且痛苦最少的情況下,儘早控制慢性B型肝炎。
 
過去9年來,「干安能」是國內應用最久、使用最廣泛的口服抗B肝病毒藥,雖然價格最便宜,也幾乎沒有明顯副作用,卻有個最大的缺點,就是治療過程中,B肝病毒比較容易出現抗藥性,若出現干安能的抗藥性,病患必須併用干適能,繼續進行治療。
 
在醫界的努力和建議下,健保局新開放「貝樂克」及「喜必福」兩種新藥,作為慢性B型肝炎第一線治療用藥,這兩種新藥均標榜抗藥性較低,也讓B肝病患有了更多治療的選擇。至於「干適能」則依舊被歸類於第二線用藥。
 

使用干安能愈久 抗藥性愈高

干安能的抗藥性比例有多高?根據統計,連續服用1年「干安能」,出現抗藥性的比例約1成5到3成,服藥時間越久出現抗藥性比例越高,連續服藥5年則抗藥性比率增加到7成,抗藥性出現代表治療失敗,必須調整治療策略。相對於其他3種較新的藥物,干安能的抗藥性確實是較明顯的缺點。
 

選擇用藥 應考量病患條件與需求

不過,選擇價格較貴的新藥一定比較好嗎?其實未必。3種第一線口服藥物的作用機轉與一年的e抗原轉換比例都差不多,但各有其優缺點。相對於「干安能」,「貝樂克」和「喜必福」的優點是抗藥性較低,但問題是兩種新藥的藥價較高,尤其是貝樂克,對於病人的經濟負擔比較沉重。
 
此外,干安能雖然抗藥性相對較高,但醫界已有長達10年的使用經驗,其安全性已通過時間考驗與確認,其他幾種藥物雖然短期資料顯示安全,但真正應用在人體的長期安全性,還需要等待時間去證明,這也是新藥潛在的不確定風險。
 
大家可能會想問,既然都開放健保給付了,怎麼還會對病人造成經濟負擔?事實上,健保給付口服藥物是有時間限制的。無論如何,只給付1年半的療程,假如時間到了,依舊沒有達到病毒e抗原血清轉換的治療目標(e抗原消失、e抗體出現)或是病情需要,剩下的藥費就要自行負擔。
 
「干安能」、「貝樂克」與「喜必福」的健保給付價分別是1天93元、165元與119元,但當病人要自費購買時,各醫院售價不一,可能最高會多15到20元,以貝樂克每顆180元為例,1個月藥費就高達5,400元,1年就逼近65,000元,而有些病患,可能因病情需要,必需服藥2-3年或更久。
 
多數病患至少須治療1年以上,且有相當比例的病患必須治療超過1年半,但事前無法預知療程長短,因此最初治療時的藥物選擇上,也必須考量到病患的經濟條件,以節省1年半之後可能發生的醫藥費負擔。
 

藥物機轉類似 難以根治B肝

「喜必福」與「貝樂克」的藥物作用機轉,基本上與「干安能」、「干適能」大同小異,都是抑制B肝病毒進一步複製,進而達到治療的效果。這些藥物是抑制病毒複製所需要的步驟,使病毒暫時進入靜止休眠的狀態,但因啟動這個反應的「共價封閉環DNA」不受影響,因此未達治療目標便貿然停藥,復發的風險就會隨時間不斷提高。

 

●干安能 應用經驗豐

國內現有的4種口服藥物以「干安能」的歷史最悠久,干安能早在1998年就獲得美國食品藥物管理局FDA的通過,也是台灣第一個上市的口服抗B肝病毒藥物,作用機轉是透過抑制B型肝炎病毒的負股DNA合成,而達到抑制病毒的效果。
e抗原陽性的病人在服用「干安能」1年後,e抗原轉換率為22%,比較特別是的,病患的肝指數越高,治療的效果越好,統計顯示,當病患治療前的ALT值小於正常值兩倍時,第一年的e抗原轉換率只有5%,但如果治療前的ALT值超過正常值5倍以上,第一年e抗原轉換率可達64%,比前者高出近12倍。
 

●貝樂克 抗藥性較低

「貝樂克」則在2005年才獲得美國FDA通過,抑制病毒複製的主要機轉與干安能差不多,但多了其他兩道步驟,也因此壓抑病毒的能力比干安能更強,可用於治療野生型病毒株或對干安能出現抗藥性的病毒株。此外,貝樂克的主要優點是抗藥性較低,初治患者連續服藥5年的抗藥性比率約為1.2%。
 

●喜必福 懷孕婦女可用

最晚上市的「喜必福」,是在2006年才獲得美國FDA通過,作用機轉與「干適能」相同,是藉由抑制B肝病毒DNA聚合酶以抑制病毒複製,服藥1年的抗藥性比例僅2%到3%,但服藥2年後則提高到9%到20%。
 
喜必福是4種藥物之中,唯一被美國FDA列為B級的藥物,即在動物實驗上無致畸胎風險,是4種藥物中唯一可供孕婦使用的藥物,但為了安全起見,建議還是儘量在懷孕前完成治療,避免在懷孕期間服藥。
 

●干適能 第二線用藥

目前健保仍放在第二線用藥的「干適能」,因抗病毒效用較低,雖屬於抗藥性比率較低的藥物,但目前不建議用於第一線。而如果當成第一線用藥來治療,連續治療1年幾乎不會有抗藥性的問題,就算連續服藥5年,抗藥性比率也只增加到20%到29%。
 
「干適能」適合用於治療對「干安能」具有抗藥性的病毒株,但服用此藥時,還必須定期監測腎功能,因為約有1%的患者會出現腎毒性,腎功能會稍微下降,必須減量或改用其他藥物,但病患發生腎毒性的機會很低,只要定期監測,及時減量或換藥,並不會留下後遺症,所以還是可以放心服用。
 
4種藥物的治療時間通常都要至少1年,治療過程中,當肝功能指數ALT恢復正常,血中的病毒量開始降低時,即代表治療已開始見效;而當e抗原消失、e抗體出現時,就代表治療成功。相對的,如果治療期間肝功能有上升跡象,原本已穩定的低病毒量突然出現10倍以上的上升,在排除患者未按時服藥後,這些都就是抗藥性出現的警訊,可能就需要改服用其他藥物,以維持治療效果。
 

定期監測抗藥性 調整治療策略

要監測抗藥性出現,必須每3個月追蹤肝指數和e抗原,每3到6個月進行病毒檢測,肝功能和e抗原都在健保給付的範圍內,但病毒量檢測因健保沒有給付,必須要自費。
 
此外,B肝病患必須定期做的檢查還有甲型胎兒蛋白與超音波,但這並不是為了監控抗藥性,而是為了提早偵測肝硬化與肝癌,以及早治療。
 
服藥半年時是治療關鍵期,如果此時肝指數正常、病毒量測不到,代表治療反應很好,未來出現抗藥性的機會很低,就算病患所服的是較易出現抗藥性的干安能,仍代表他很適合服用這個藥,不必刻意去換一個比較貴或比較新的藥物,因為有些藥的療效比較慢出現,換了比較貴的藥物,不見得對治療有幫助,反而可能徒增變數。

 

出現抗藥性 需改變治療策略

一旦出現抗藥性,治療的策略勢必要有所調整,依目前治療準則,會自費續用干安能,並合併使用健保給付之干適能,或停用干安能直接改為使用1毫克的貝樂克,繼續服藥治療2年。


健保給付B肝用藥的標準

健保給付慢性B肝治療,必須符合下列六項條件中至少一項,未達標準時若要治療,必須自費:
  1. HBsAg(+)且已發生肝代償不全者
  2. HBsAg(+)超過6個月與HBeAg(+)超過3個月,同時ALT達正常值上限的5倍以上。
  3. HBsAg(+)者在進行器官移植後B肝發作;患者接受肝臟移植前亦可作預防性使用。
  4. HBsAg(+)者在接受化學治療過程中B肝發作,得經照會消化專科醫師同意後使用。
  5. HBsAg(+)超過6個月與HBeAg(+)超過3個月,ALT值介於正常值上限之2到5倍之間,並經肝切片證實HBcAg陽性之患者。
  6. HBsAg(+)超過6個月與HBeAg(-)超過3個月,且過去6個月內的ALT值曾2度大於正常值上限2倍以上,並經肝切片證實HBcAg陽性之患者。

如何知道是否產生抗藥性?

要評斷治療過程中是否產生了抗藥性,主要有以下4個指標:
  1. 抗藥性病毒基因:從病人血液中檢測出具有抗藥性的突變病毒株。
  2. 病毒量突破:治療期間原本已穩定的低病毒量,發現突然有10倍以上的上升。
  3. 病毒量反彈:血清中病毒量上升,超過了治療之前的病毒量。
  4. 生化指標突破:肝功能指數原本正常,卻突然有上升跡象。
因此要知道是否有抗藥性,要在治療過程中進行例行的檢測。
 

美國FDA孕婦用藥安全分級

全身性藥品可能會經由母親胎盤到達胎兒體內,對胎兒產生不良影響,甚至導致畸胎,因而將藥物分為A、B、C、D、X五個等級。
  • A級:安全
  • B級:可能安全
  • C級:避免使用除非有治療必要
  • D級:避免使用
  • X級:有致畸胎性
孕婦使用A、B兩級藥物大致安全,但建議孕婦懷孕過程中如需用藥,仍須請教專科醫師,安全並正確地服藥,避免因藥物危害胎兒健康。
 

我痊癒了嗎?

B肝的確可能根治痊癒,但比例很低,每100位使用口服藥治療的病人中,只有2至3位幸運兒,最後不但達到治療目標,更進步到符合痊癒的定義。
 
所謂的痊癒,便是指B肝病毒表面抗原消失,通常這類病患血中也測不到病毒的存在,未來幾乎不會籠罩在復發的陰影之下,反觀干擾素要達到根治的機率則高達1/10,只是治療過程中的副作用較多,打針相對較不方便,一般病人接受度較低。
 
B肝治療成功不一定能達到「痊癒」,所謂B肝治療成功的主要目標是e抗原血清轉換,肝指數恢復正常,且達到目標後,仍需要進行半年以上的治療,以維持效果,減少復發的機會。


〔Q&A〕
Q.有慢性B型肝炎,是不是愈早治療,效果愈好?
A.不一定,例如母子垂直感染的B肝病患,在未成年時因肝功能正常,治療的效果通常很有限,往往不建議及早治療。但如果經醫師診斷,認定需要治療時,越早治療的效果通常比較好。
 
Q.曾經口服藥物治療失敗的B肝患者,若改用新藥治療,有機會痊癒嗎?
A.由於口服藥的機轉很類似,如果過去曾經使用口服藥物治療失敗,也已間隔一段時間,此時就算是改用新藥治療,短期治療的成功機會也很有限,這類病患應不妨考慮改用長期口服藥物或干擾素治療。
 
Q.有慢性B型肝炎,是不是只要肝功能異常,就要治療?肝功能多高時效果最好?
A.一般來說,當慢性B型肝炎病患血中的ALT值超過正常值上限的2倍時,就可考慮接受口服抗B肝病毒藥物或干擾素的治療。治療時的ALT值愈高,其治療成功率也越高,但這只是顯示當病患對B肝病毒的免疫反應越強時,口服藥的效果就越好,及早治療的原則還是不變。

研究顯示,治療前ALT值小於正常值2倍的病患,干安能治療成功率只有5%;若治療前ALT值在正常值2到5倍間,治療成功率則增加到26%;如果治療前ALT值是正常值5倍以上,治療成功率更高達64%。
 
Q.可以同時併用兩種以上的B肝口服藥物嗎?治療效果會不會比較好?藥物副作用會較多嗎?
A.目前證據顯示同時服用兩種B肝口服藥物並無法增加療效,原因是因為4種口服藥的作用機轉雷同,每一種藥物都足以達到最高的效果,所以多吃一種也無濟於事,但反而可能增加藥物過敏或副作用的風險。不過,倒是有研究顯示,若同時合併干擾素與干安能或干安能與干適能治療,雖無法增加療效,卻有助於降低干安能抗藥性的發生機率。
 
Q.懷孕婦女也可治療B肝嗎?會不會有危險性?
A.美國將喜必福列為B類藥物,核准懷孕婦女可使用此藥治療B型肝炎,而不會有致畸胎的後遺症,但是為了安全起見,還是儘量避免在懷孕時進行治療。不過,如果是育齡女性患者在治療B肝的過程中不慎懷孕,此時也不能貿然停藥,以免病情會復發,由於喜必福以外的3種口服藥都不能排除致畸胎的風險,為了確保胎兒安全,可以考慮改用喜必福,繼續B肝的療程。

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