棘手難纏的膽管癌 怎發現？怎治療？

 

膽管又稱膽道，是輸送膽汁的管狀構造。膽汁由肝臟製造，每天大約製造800至1000毫升（ml），膽囊位於肝臟下方負責儲存膽汁，當人體進食含有油脂類的食物，膽囊便收縮擠壓出膽汁，透過膽管通道輸送到十二指腸，分解脂肪、幫助消化。

 

膽管系統分布在整個肝臟內，從肝細胞表面凹槽形成的微膽管開始，逐漸匯流成小膽管、左右肝內膽管，再穿出肝外合成為總肝管，與膽囊交會後成為總膽管，最後與十二指腸相接。

 

發生於膽管的癌症統稱為膽管癌，依照位置，又可分為肝外膽管癌、肝門部膽管癌與肝內膽管癌。其中以肝門部膽管癌較常見，佔60～70%，其次為肝外膽管癌及肝內膽管癌。

 

肝內膽管癌因位在肝臟內，初期症狀不明顯，多半腫瘤很大造成壓迫才浮現症狀，預後較差；肝外膽管癌則因為位置的關係，腫瘤長到1、2公分就可能出現黃疸，相對之下較易早期發現。

 

膽管癌是從膽管上皮細胞衍生的惡性腫瘤，是第二常見的肝膽惡性腫瘤，在國人肝膽惡性腫瘤中，近9成為肝細胞癌，約1成是膽管癌，其它更少見則是惡性血管瘤和肝淋巴癌等。

 

國內膽管癌的發生率約為10萬分之4，較好發於60至70歲的高齡者，男性多於女性。多數膽管癌找不到確切的致病原因，不過一般認為危險因子有以下幾項：

1 先天膽道構造異常：例如有總膽管囊腫、肝內膽管囊腫（Caroli's disease）等，這些先天異常可能導致膽汁滯留或流動不順暢，長期刺激下，內皮細胞容易發生變異。有統計顯示，先天膽道構造異常的患者終身罹患膽管癌風險約6～30%，多發生於40多歲時，較一般膽管癌患者年輕。

2 罹患容易反覆造成膽道發炎的疾病：如潰瘍性大腸炎、膽結石、原發性膽道硬化症等。

3 肝內結石：在亞洲高達10%的肝內結石患者會罹患肝內膽管癌。

4 肝臟寄生蟲：在東南亞國家如泰國東北部，膽管癌比例較高，推測與感染中華肝吸蟲及泰國肝吸蟲有關。

5 經常性接觸戴奧辛、亞硝胺、多氯聯苯等有害物質，可能提高膽管癌風險。

6 慢性B、C型肝炎患者、肝硬化病人。

7 肥胖。

8 65歲以上長者。

9 糖尿病患者。

10 抽菸、酗酒者。

 

在所有癌症中，膽管癌可說是最為棘手的癌症之一，很難早期發現早期治療，即使透過抽血檢驗腫瘤標記CA19-9或CEA，正確率也不高，因為指數偏高不代表罹癌，例如膽管發炎會使CA19-9指數變高，但不代表就是有膽管癌；指數低也不見得沒有問題。

 

其它的影像檢查同樣不易揪出早期膽管癌，只有肝內膽管癌比較有機會透過腹部超音波早期發現；肝外膽管癌即使透過磁振造影、電腦斷層等影像檢查，因為沒有特異表現，都很難早期診斷。

 

早期的膽管癌並無特別症狀，一旦有黃疸、皮膚癢、體重減輕、食慾不振、發燒和腹痛等症狀時，多半已經晚期，合併發生膽管阻塞情形。臨床上有些早期發現的膽管癌個案，多是因為原有肝硬化或慢性肝炎，到醫院定期接受腹部超音波追蹤時發現肝臟有異常，進一步接受檢查才揪出肝內膽管癌。但是得以早期診斷者極為少數，多數都是症狀出現時才被發現。

 

沒有特別有效的篩檢方式是面對膽管癌相當大的困境，僅能建議若屬於高危險族群或有膽管癌家族史者，要更注意健康狀況，不妨定期到醫院接受腹部超音波檢查，提高早期發現的機率。

 

一旦出現膽管癌疑似症狀，腹部超音波是最方便的診斷工具。若超音波發現有肝臟腫瘤或有肝內膽管擴張跡象，則需進一步透過電腦斷層或磁振造影合併膽胰管重組影像（MRI／MRCP）檢查是否有病灶引起膽管阻塞。

確診癌症需透過手術或影像導引採樣取得腫瘤組織進行病理化驗。膽管癌位於臟器深部，診斷對臨床醫師具有相當挑戰性，尤其是肝外膽管癌，常會遇到腫瘤無法切除或影像上無法清楚定位取樣。當腫瘤阻塞膽管造成黃疸甚至膽管炎，則需先進行膽管引流，才能接續診斷與治療。藉由侵入性的「膽管攝影術」可評估膽管結構，進行膽管引流或其它介入性治療。膽管攝影分為兩種方式：

 

．內視鏡逆行性膽胰管造影術（ERCP）：利用十二指腸鏡將一支細導管插入膽胰管，然後注射顯影劑以觀察膽胰管構造。此種方式除能診斷外，因為可到達總膽管及胰管的共同出口處「十二指腸乳頭」，還可以由此進入膽胰管進行許多不同的治療，例如置入各種引流管、支架、細胞刷檢術、膽道擴張術、子母鏡等。

 

．經皮穿肝膽管攝影術（PTC）：使用細針經由皮膚插入擴張的膽管，打入顯影劑，再用X光照像。此方式可以把膽管系統分枝顯現出來，並找出阻塞的位置，必要時也可以同時留置引流管（PTCD）作膽汁的引流。

 

至於要選擇哪一種膽管攝影術，依術前懷疑病灶的位置及可能需要的治療項目而定。ERCP大多需搭配麻醉進行。若病人曾動過胃腸手術，或膽管狹窄得非常厲害，常會選擇經皮穿肝的方式。

 

膽管癌屬於高度惡性的癌症，手術是首要、也是最有效的治療方式，不過即便能手術切除病灶，平均5年存活率僅10%～30%左右。主要是因為外科手術常面臨兩難，如果是肝內膽管癌，位置在肝臟邊緣，有機會可以切除部分肝臟、把癌細胞拿乾淨，但這類的膽管癌往往不易早期發現，一診斷出來多已晚期。

 

相反的，長在肝門或總膽管附近的膽管癌，常以黃疸為臨床症狀，容易被診斷出來，但因附近的血管及神經相當多，手術難度高。以肝門部膽管癌來說，周邊要較大範圍切除，再進行肝管血管重建；如果是肝外遠端膽管癌，則要進行胰頭部手術切除，手術風險和併發症都高。

 

若病人併發黃疸或膽道感染，則必須先放膽管引流管，把併發症控制下來後，再考慮開刀切除腫瘤。如果無法手術切除，則可以採用手術引流或長時間置放PTCD引流管，或是以內視鏡方式在膽管內放置支架引流膽汁，解決膽管阻塞的問題，否則會引發膽管炎甚至敗血性休克。而不論是哪一類的膽管癌手術，術後都要搭配輔助性化療，減少復發機率。

 

至於其他方式的治療，例如化學治療、放射線治療及經動脈血管栓塞治療等的效果並不好，外科手術仍為治療膽管癌的最佳方式，無法手術治療的轉移性膽管癌病患，平均存活期在一年以下。

 

面對這棘手的癌症，醫藥界積極研究各項治療可能，其中關於膽管癌的標靶療法與免疫治療，已有部分進展。

 

近年研究顯示約10～16%肝內膽管癌有FGFR2（fibroblast growth factor receptor2）基因融合（fusion）或重排（rearrangement）變異。透過腫瘤組織基因篩檢，如果具有FGFR2融合或重排變異，可以使用FGFR2抑制劑做標靶治療。美國FDA已於2020年4月核准FGFR2抑制劑pemigatinib（Pemazyre）上市，是第一個用於晚期膽管癌的標靶藥物。臨床試驗顯示針對局部晚期或轉移性膽管癌，有35.5%病患可藉由pemigatinib延緩病程進展，有2.8%病患達到完全緩解，給患者帶來新希望。

而被晚期癌症患者視為一線生機的免疫療法，是否適用於膽管癌患者？研究發現，若患者腫瘤組織帶有MSI-H（microsatellite instability high）的基因表現，對免疫治療的反應較好。美國FDA於2017年核准pembrolizumab（Keytruda）用於MSI-H的實體腫瘤。然而膽管癌病患僅2～3%有MSI-H表現，能受惠者有限。隨著各式機轉藥物不斷推陳出新，免疫療法於膽管癌治療的臨床試驗正如火如荼進行中。