好心肝會刊肝病資訊

第100期

出刊日:2022-10-15

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封面故事/肝炎聖戰新篇章 —迎向「C肝清零、B肝凋零、肝病歸零」的未來

在全球與新冠肺炎對抗近3年的此刻,回顧台灣對抗「國病」的歷程,有許多相似處,十分具有「既視感」。不管是肝炎或新冠肺炎,全球都有許多人喪生,付出了極大的代價,但我們終究靠著醫學先進的努力,一一解開病毒謎團,研發出疫苗,製造出藥物,配合公共衛生手段,一步步將疾病對人類的威脅降低,甚至能夠取得優勢!
諮詢╱楊培銘(本會總執行長、臺大醫學院名譽教授)
撰稿╱黃靜宜


在肝炎聖戰的「上半場」,也就是1960、70年代前後,主要的進展是B、C肝病毒的發現、B肝疫苗的研發及接種,其中尤以B肝疫苗阻斷了B肝病毒世代相傳最為重要;而台灣身為B肝病毒的「重災區」,能夠率全球之先做到全面對新生兒施打疫苗,是台灣肝病醫學前輩們的先見之明,以及主導政策的政府官員們克服了諸多困難,從而挽救了無數民眾、家庭免於世代受肝病之苦。

雖然下一代逐漸遠離B肝病毒的願景可期,但200多萬名已感染B肝病毒的民眾,以及40到60萬名C肝病毒感染者,卻仍處在慢性肝炎、肝硬化、肝癌三部曲的陰影下。

肝炎聖戰仍在擂鼓鳴金持續中
「下半場」的主要進展,在B型肝炎方面,B肝的藥物不斷推陳出新,醫界終於有武器可以好好壓制B肝病毒,加上對於B肝病毒的特性也研究地更為透徹,治療得以愈發完善。當然,政府及民間團體不斷推廣正確的肝病防治觀念,疾呼肝臟是沈默的,保肝的第一步是抽血了解自己有沒有B、C肝,並定期追蹤、及早治療,也才讓民眾對肝病的認知愈來愈清楚。
 
B 肝 篇
早年醫師面對嚴重肝炎、肝硬化或肝癌末期的病人,除了給予症狀緩解,幾乎沒辦法替病人做什麼治療,午夜夢迴之際,沈重的無力感繚繞心中揮之不去。

直到1990年代有了干擾素,開始用於治療B肝及C肝病毒引起的慢性肝炎,但它的副作用很大,如發燒、畏寒、肌肉痠痛、頭痛、憂鬱等,能夠堅持到最後完成療程的病人有限,更多人因為副作用而中斷或根本不敢接受治療。

B肝藥物一棒接一棒
1999年春天,首度有口服的抗B肝病毒藥物干安能(Zeffix)引進台灣,醫界大為振奮,就像春天捎來喜訊的燕子般,總算有更簡便、副作用更少的藥物可以對付B肝,面對慢性B型肝炎患者,醫師不再束手無策。
不過,不久後即發現,干安能很容易有抗藥性,導致B肝病毒復發。所幸藥物的研發一波接一波,後來又有干適能(Hepsera)、貝樂克(Baraclude)、喜必福(Sebivo)、惠立妥(Viread)等抗B肝病毒藥物陸續推出。慢慢地,干安能退出第一線藥物之列。

現在最常用的第一線抗B肝病毒藥物是貝樂克、惠立妥及2017年上市的韋立得(Vemlidy,第二代惠立妥)。這些藥物只需口服,一天一顆,副作用甚少,可以壓制病毒到測不出來的程度,且抗藥性出現機率低,為B肝治療帶來革命性的變革。

學者研究影響B肝治療指引
健保給付B、C肝藥物

有了藥物,適用對象及治療時機、療程多久等,這些B肝治療指引的制訂也關係到如何讓病人有最佳的療效,這段期間包括臺大、北榮、長庚、成大和其他醫療機構的肝炎專家們,投入了大量的時間精力進行藥物的臨床試驗及相關研究,時有重要的發現,甚至引領國際治療指引,發揮了極大的影響力。

例如,任職長庚醫院的廖運範院士研究發現,病人的ALT肝發炎指數與治療效果有關,統計顯示,當病人治療前的ALT值小於正常值2倍時,第一年的e抗原轉換率只有5%,但如果治療前的ALT值比正常值高2倍到5倍,是26%;超過正常值5倍以上,第一年e抗原轉換率可達64%。此一研究發表於國際知名期刊《Hepatology》,引起國際注意成為論文引用經典,健保後來給付B肝藥物也以此作為給付標準。

此外,2003年10月1日起,全民健保推出慢性B型及C型肝炎治療試辦計畫,開啟慢性病毒性肝炎特異性治療之新紀元,也是肝病防治史上的重要關鍵時刻,因為健保給付提高了病人治療的意願與動機,許多人開始知道,儘管毫無不適症狀,只要有B、C肝就要定期追蹤,依照醫師建議及時合宜地使用藥物,進而可減低肝硬化、肝癌的威脅。

醫界研究早已證實,慢性B型肝炎患者口服抗病毒藥物,可減少3倍的肝癌發生風險;而B肝肝硬化病人使用口服抗病毒藥物治療4至5年,罹患肝癌的機率可減少6成。
 
圖說:陸續上市的B肝口服藥物,讓B肝終於有藥物可以治療。
健保給付條件逐步放寬
惠病人愈來愈多
不過,健保受限於經費,一開始對於B肝藥物給付的條件限制較嚴格,超過一定的年限就不再給付,使得許多因為經濟因素無法自費服藥的慢性B肝病人,仍處於肝硬化、肝癌的風險下。所以,醫界對此等不合理之限制一直大聲疾呼,很高興的是在這十幾年中,給付條件已大幅放寬,將更多人納入藥物治療的保護傘下。

這些B肝藥物帶來最大的改變就是得以阻斷慢性肝炎、肝硬化、肝炎三部曲,這20多年來,慢性肝病及肝硬化從國人十大死因第六位降至第十位,就是最好的明證。肝癌雖然下降的還不夠明顯,但也讓出蟬聯已久的十大癌症死因第一名寶座,落居第二。

目前,醫界還在努力的是將B肝用藥的時機與停藥的條件研究得更為透徹,並爭取健保繼續放寬,讓需要用藥的人都能適時用藥,且不用冒險停藥,避免肝炎的摧殘。

此外,由於現有抗B肝病毒藥物只能讓病人血液中檢測不到B肝病毒,病人肝臟細胞裡面還會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA(cccDNA),一旦停藥後,病毒有很大的機會又會開始複製,針對這個B肝最難解的習題,也有一些專家仍鍥而不捨地努力研究治癒B肝的可能,持續進行一些新藥的實驗,期待不久的未來就能有好消息!

防下一代感染共有3道防護
讓B肝逐步凋零

為了預防下一代感染B肝,台灣原本已有2道保護措施,一是針對新生兒全面施打B型肝炎疫苗,二是針對高傳染性(血中e抗原陽性)B肝帶原孕婦之新生兒,除疫苗外還需注射B肝免疫球蛋白。第3道是健保署自2018年2月1日起,針對病毒量超過一定標準的高傳染性B肝帶原孕婦,若其血中B肝病毒量大於每c.c.血中100萬國際單位,自其懷孕第28週起至產後4週止給付抗病毒藥物,如此可將B肝傳給新生兒的風險降到最低。這3項措施讓整個B肝防護網更完整,未來B肝新感染者有望歸零,下一代可望不再受B肝病毒戕害;而既有的B肝帶原者也因為有了妥善的治療,讓體內的B肝病毒「凋零」,不再繼續作怪!
C 肝 篇
至於我們與C型肝炎交手的歷史,歷經30多年的奮戰,可以說已經走到了最終章。

30年前 C肝病毒現形
1989年,英國學者霍頓(Michael Houghton)的研究團隊在美國學者阿特爾(Harvey J. Alter)的研究基礎上,找到了C肝病毒,美國學者萊斯(Charles M. Rice)則是透過基因工程及黑猩猩研究證實,單是感染C型肝炎病毒就會引起肝炎;他們3位因接力發現C肝病毒,因此獲得2020年諾貝爾生醫獎。

3位學者在1980、90年代的重要發現,影響深遠,包括促成C肝病毒血液篩檢試劑的研發、阻斷輸血傳播C肝病毒的途徑,也促使C肝治療藥物得以快速發展,拯救全球數以千萬計的生命。 

國外學者率先揭開C肝病毒面紗,但台灣的研究也快速跟上國際腳步。當霍頓在1989年選殖出C肝病毒基因且發展出檢驗方法後,臺大醫學院陳定信教授立刻將台灣收集到的300多個血液檢體送到美國,用第一代C肝抗體檢測試劑檢驗,釐清國人是否有C肝感染。

根據篩檢結果,陳定信教授提出台灣第一篇C肝流行病學的報告,證實台灣輸血後非A非B型肝炎中,近9成都是C肝;而需要輸血維生的血友病患,更高達9成有C肝,靜脈藥癮者也是高盛行族群,顯見C肝的危險因子各國都類似。另也發現台灣B肝病人中有10%合併有C肝。

干擾素合併雷巴威林
成為C肝標準療法20多年
這些研究證實,C肝是導致國人肝病的第二號殺手。台灣成人C型肝炎盛行率約2%至4%,換算約有40∼60萬人感染。

C肝成為熱門研究議題,1990年左右,臺大陳定信教授指導高嘉宏醫師進行C肝相關研究,包括C肝病毒自然病程、C肝病毒基因型、傳染途徑分析等,對於這個病毒有更深入的了解,有若干研究甚至領先全球。

此外,陳定信教授主持的干擾素臨床試驗發現,只使用干擾素的C肝病人,治癒率約6%,加上雷巴威林合併治療後,治癒率增至42%,有效率躍進7倍之多!研究結果發表於1996年的胃腸學雜誌《Gastroenterology》。此後,這個「慢性C型肝炎合併療法」成為國際上C肝的標準治療。

2000年後,原本2天就要打一次的傳統型干擾素,也改良為一週只要打一次的長效型干擾素,讓C肝病人用藥更方便。此外,2003年10月1日起,全民健保推出慢性B型及C型肝炎治療試辦計畫,讓更多C肝感染者有機會接受治療。

長效型干擾素加雷巴威林成為C肝的標準治療方式,雖然療效不錯,但是打針還是不方便,且會產生發燒、貧血、類重感冒、憂鬱症等副作用,治療期間長達6個月至1年,有些病人治療到一半即放棄,無法持續接受整個療程。醫界仍期待有更好的治療方式,因此各界紛紛投入C肝口服藥物的研究。

C肝全口服藥物
數百萬天價爭議中問世

當時各家藥廠持續積極開發C肝口服新藥,主要有「蛋白?抑制劑」和「非蛋白?抑制劑」兩大類,第一代口服新藥(Boceprevir、Telaprevir)問世的階段,病人仍須根據C肝病毒基因型選擇用藥,且多半仍須搭配干擾素及雷巴威林。

2014年,第二代的夏奉寧(Harvoni,Sofosbuvir與Ledipasvir的複合劑)在美國核准上市,1天服用1顆,不需搭配注射干擾素,12週的療程就可將90%以上病人血液中的C肝病毒清除乾淨,幾乎對所有基因型(第二型除外)的C肝病毒都有效,堪稱是C肝防治史上的重大里程碑;不過,這個藥當時的訂價也是前所未見。1顆藥要價美金1000元,1個療程下來約需台幣300萬元,如此「離譜」的價格在全球都引發驚嘆及爭議。影響所及,一些民眾為了「自救」,透過管道購買較便宜的印度或孟加拉生產的學名藥,也在此一階段衍生一些亂象。

2017年首度納入健保給付
條件逐步放寬

由於C肝全口服新藥DAA(Direct-Acting Antiviral)的療效確實相當好,治癒率高達95%以上,幾乎沒什麼副作用,各界期盼納入健保的呼聲四起。終於從2017年1月24日起,首度有C肝全口服新藥納入給付,但由於藥物即使降價仍非常昂貴(每人的療程約台幣25萬元左右),在健保經費(國發會所撥之特別經費)有限下,一開始給付之名額以8000人為限,且僅針對治療基因型第一型之坦克干/速威干(Daklinza/Sunvepra)及維建樂/易奇瑞(Viekirax/Exviera)兩種藥品納入健保給付。

另設下條件:治療前C肝抗體(Anti-HCV)陽性超過6個月、C肝病毒核糖核酸(HCV RNA)陽性、曾接受干擾素合併雷巴威林治療失敗者且肝纖維化程度大於等於F3者。

這幾年間,健保署努力與藥廠議價,加上不只一家藥廠推出新藥,彼此競爭下,迫使藥廠陸續降價。

由於治療效益明顯,為鼓勵所有C肝病人踴躍接受治療,衛福部又於2019年元月起宣布C肝口服新藥給付條件不再設限,換言之,病人只要確認感染慢性C肝,不論有無肝纖維化,均可成為給藥對象。2019年6月1日起更將C肝抗體陽性需超過6個月之限制去除,變成「即篩即治」。

緊接著,2020年又有更新的全基因型藥物納入健保,12歲以上各種病情及各種基因型的C肝患者,只要血中測到C肝病毒,皆可接受C肝全口服新藥之治療。藥物的使用日趨簡化,療程也可縮短至8週。

世界衛生組織因而提出「2030年消滅肝炎」之願景,台灣國家C型肝炎旗艦計畫辦公室更喊出要在2025年提前達標。 

回顧起來,從學者發現C肝病毒到現在,約莫30年;30年前C肝病毒根本還「妾身未明」,只能稱之為非A非B型肝炎病毒,現在不僅被醫學界「摸透透」,也研發出了能夠根除的「解藥」,讓消滅C肝病毒成為可能。在人類醫學史上,「一種慢性病毒感染能夠被治癒,C肝是第一個。」

C肝有機會迎來「清零」的一天,我們何其有幸可以見證此一歷史。
 
肝 癌 篇
40年前,一般人常以為是吃了什麼食物或熬夜喝酒才會得肝癌,不清楚引起肝癌的頭號嫌疑犯其實是B肝及C肝病毒。因為對肝癌成因不夠了解,加上肝臟生病了也很少會痛,造就早年肝癌病人一發現,往往腫瘤已經很大了,外科醫師即使想要幫忙,但打開病人的肚子發現癌細胞到處都是,就只能再關上,遺憾地離開手術房。

腹部超音波
扭轉肝癌總是發現太晚的悲劇

現在這樣的現象雖然還是有,但已經減少許多了,其中扭轉局面的關鍵之一就是超音波的運用。

超音波約在1970年代出現,而本會董事長、臺大內科許金川教授最早將之運用於掃描肝臟,終於讓肝癌,尤其是小型肝癌無所遁形。

最早發明的臨床診斷用超音波,探頭要浸在水裡,而且要用機械馬達移動探頭才能掃描,十分笨重又不方便,後來1969年ALOKA公司發展出乾式超音波探頭,1976年臺大醫院婦產科陳皙堯教授引進,成為國內第一台超音波掃描儀。當時許金川教授還是年輕的住院醫師,對超音波很有興趣,但只有婦產科有一台,所以只好晚上帶病人去借儀器,並參考國外文獻自己摸索。
圖說:利用腹部超音波診斷肝癌,許金川教授(中)是領航者。(今周刊攝影)
許金川教授 小型肝癌診斷始祖
後來陳定信教授知道許醫師對超音波很有興趣,邀請他加入腸胃科專門做超音波,即使當時科內沒有正式職缺,許醫師只能以兼任主治醫師的身分,領每月兩千元的薪水,但為了能做超音波,他樂在其中,還自掏腰包「倒貼」聘請助理。當時全臺大醫院其他醫師也都「聞風而至」,跑來找他做超音波,讓他累積了深厚的「功力」,成為腹部超音波的第一把交椅。

不過,當時的超音波不僅笨重,解析度也很差,要看懂螢幕上那些黑白影像所代表的器官其實很吃力。後來1980年國外有了第二代的即時顯像超音波,解析度更好也更容易操作,許醫師立即建議院方購買,但卻遲遲等不到,一度只好先向廠商借儀器來使用。1982年,院方總算購入一台一百多萬元的即時顯像超音波,可快速診斷肝癌、解像力高,連一公分肝癌也能偵測得到,從此讓肝癌的診斷邁入新階段。

1982年,許金川教授在美國醫用超音波醫學會年會中,發表了台灣首篇以即時性超音波掃描儀診斷小型肝癌之研究,引起國際重視,也開啟了利用超音波檢查對慢性肝病患者定期篩檢之時代。後來,許教授又發表第二篇論文,他以超音波計算出小型肝癌體積倍增所需要的時間,估算出小型肝癌體積變成2倍平均約需4∼5個月,這也成為目前建議慢性B、C肝病人有肝硬化者每3∼6個月、無肝硬化者每6∼12個月接受一次超音波檢查的由來,影響非常深遠。

肝癌早期發現治療效果佳
超音波用於診斷肝癌,有利於早期發現;愈早期發現肝癌、愈有機會手術切除或電燒處理,這兩種都屬於根除性治療,換肝也是可能的治療方式之一。若是中、晚期的肝癌病人,能夠手術切除或電燒的機會不多,以肝動脈栓塞、放射治療、標靶藥物及免疫療法等為主。

早年肝癌一發現多是中晚期,且高達8成合併肝硬化,即使能開刀,預後也比較不好;現在早期肝癌的比率已有增加,愈早發現,能選擇的治療方式愈多,效果也愈好。

根據衛福部2019年癌症登記報告,該年新發生的肝癌病例數為8521人,第一期3401人,第二期有1957人,第三期有1984人,第四期有1031人,其他不詳。第一期肝癌僅佔了近4成。若依照肝癌BCLC分期(巴塞隆納臨床肝癌分期),8521人中,0期有849人,A期有2865人,B期有1847人,C期有2044人,D期有657人,其餘不詳。其中0期加A期(屬於早期肝癌)共3714人,也是僅佔4成左右。這個數據仍落在日本之後,因此,我們需要更加努力宣導,讓有慢性肝炎之國人積極就醫,接受定期超音波檢查併血清甲型胎兒蛋白檢驗,才能讓早期肝癌之占率再提升。

肝癌逐步走出國病的烙印
嚴防脂肪肝成新威脅

2019年8月22日頂尖雜誌《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》就曾刊登文章指出,台灣和日本是肝癌病人存活最長的國家,與國家實施嚴密篩檢、肝癌能早期發現有關。

不能不提的是,即使是晚期肝癌,近年的治療也有大幅翻轉,不僅有數種標靶藥物,還有免疫療法,兩者並用讓過去幾乎等於絕症的晚期肝癌局面改觀,病人存活年限不斷延長,甚至有了治癒的可能!儘管有效的比率仍有限,不是每個病人都能有很好的效果,但與40年前肝癌病人只能束手待斃的命運相比,已然是「奇蹟」!

整體而言,早期發現的肝癌愈來愈多,加上晚期肝癌的治療效果愈來愈好,等於肝癌病人的存活情形漸入佳境;在各界努力下,肝癌終於逐步擺脫國病的烙印!

然而,當病毒性肝病逐漸獲得控制之後,與肥胖、糖尿病及高血脂有關的非酒精性(近稱新陳代謝相關)脂肪肝病,卻在悄悄攀升中,脂肪肝也可能導致肝發炎並形成肝纖維化,進而演變成肝硬化及肝癌,因而將成為下一波肝病防治新挑戰;而有沒有脂肪肝,也需要靠超音波診斷。
所以,除了B、C肝帶原民眾應每半年做一次腹部超音波檢查外,年滿40歲的民眾,不管有沒有B、C肝帶原,也應該每年做一次腹部超音波檢查。「一年一超」、「全民超起來」,才能遠離肝病威脅!

圖說:C肝全口服藥物是劃時代的發明,讓治癒C肝成為可能。
 

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