好心肝會刊肝病資訊

第92期

出刊日:2020-10-15

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為什麼C肝全口服藥物治療會失敗?

相較於慢性B型肝炎,C型肝炎近年來在藥物突破性發展下,成為可以治癒的肝炎;根據研究,C肝全口服抗病毒藥物治癒率可以高達95%以上,甚至還有報告可以高達98%;少數人治療失敗又是為什麼呢?根據最新的臨床研究顯示,除了與病人本身的因素相關,也可能與C肝病毒突變的抗藥型基因有關。
 
諮詢╱陳培哲(中研院院士、臺大醫院內科部暨醫學研究部主治醫師、臺大醫學院臨床醫學研究所教授)、洪俊銘(臺大醫院內科部整合醫學科主治醫師)
撰稿╱蔣仁人
 
60多歲的陳伯伯,因為罹患C肝導致肝硬化,同時也發現了肝癌,且已經晚期了。所幸他接受標靶治療加上栓塞後控制良好,後來也開始服用健保給付之C肝藥物治療,但不幸的是,藥物並未能清除他體內的C肝病毒。後來他乾脆自費購買藥物再治療一次,沒想到竟然還是失敗!現在他仍然期待有天可以再度治療…
 
C肝口服抗病毒藥物的治癒率非常高,但還是有少數病人服藥後沒有效果,C肝病毒依然在體內作怪。為何如此?可以分成病人因素和病毒因素兩個層面來看。
 
病人因素
 
1. 服藥順從性不佳
衛生福利部國家C型肝炎旗艦計畫辦公室曾做過分析,從整體的C肝藥物治療成果來看,約有5%的人治療失敗。失敗原因以「服藥順從性不佳」為主,占了所有治療失敗個案中的一半。所謂服藥順從性不佳即拿了藥但沒有吃,或只回診追蹤了幾次就不來了,甚至還有病患沒有回診追蹤。未遵從醫囑服用藥物完成整個療程,嚴格來說不算醫療上的問題,而是屬於社會問題的範疇。
 
就臨床觀察發現,健保沒有開放C肝口服藥給付之前,因為藥物非常昂貴,必須自費,所以決定治療的病患都會完成藥物療程;但是自從健保給付C肝藥後,有些病人因為不用自掏腰包,覺得不痛不癢,服用藥物有一搭沒一搭的,影響了治療成功率,也浪費了寶貴的國家資源;這不僅是在台灣,其實其他國家也有類似的狀況。
 
針對此一現象,醫界也建議,最好能在病患治療前,透過幾次的回診,確保病患能確實服用藥物,而不是在第一次的門診即立刻給予治療。另外也可以建立病人的關懷網絡,確認病患可以定時服藥與回診,這樣才能避免中斷治療,並提升完成療程的比例。更積極的方式是仿照肺結核治療,以病人為中心,送藥到府、確認服藥,會更有成效。
 
2. 有嚴重肝硬化導致治療困難
病人本身的健康狀況會影響治療效果。有些病人已經產生肝硬化,甚至導致失代償性肝硬化;肝臟功能如果進展到這個階段,就會開始產生腹水、食道靜脈曲張甚至是肝腦病變(肝昏迷);由於病情已經進展到後期,能用的口服抗病毒藥物十分有限,甚至不能用,才會導致治療失敗。
 
此外,有些C肝病人同時具有很多共病,得服很多種藥物。因藥物間交互作用的關係,造成治療的困難。舉例來說,抗心律不整、抗癲癇的藥物會與C肝抗病毒藥物產生交互作用,所以這類病人C肝用藥的限制性就非常大。臨床上就曾遇過一位癲癇病人很想治療C肝,但與神經科醫師討論結果,認為他的癲癇病史嚴重,停藥或是換藥會有危險,所以目前仍處於無法治療C肝的困境。
 
病毒因素
 
除了上述病人本身的狀況會導致治療失敗外,有些病人乖乖吃藥,為何還是治療失敗?是否與C肝病毒有關?這也是衛生福利部國家C型肝炎旗艦計畫辦公室想了解的,於是委託專家學者進行研究,希望針對C肝病毒本身的因素,包括病毒的基因型、病毒量、抗藥性基因的產生等,找出治療失敗的原因。
 
這項研究計畫名稱為「慢性C型肝炎病人接受口服抗病毒藥物治療失敗原因探討:抗藥基因之分析」,透過全台多家醫療院所的合作,從2019年開始,預計進行到2020年底,目前為止已經收案了115個C肝口服抗病毒藥物治療失敗的案例,其中只有一個病人因為膽紅素上升而中斷療程,其餘都有完成療程。這114人服藥失敗原因,從C肝病毒角度分析如下:
 
1. 病毒基因型
首先可能是基因型影響。C肝病毒有6種基因型,過去就知道基因型第三型特別難治療,許多藥物的臨床試驗與實際治療成效,也顯示第三型的治療效果都是較差的。
 
2. 病毒量
另外就是病毒量,早期的口服抗病毒藥物會受到此一因素影響治療成果;不過這個因素對新一代口服抗病毒藥物的影響不大。
 
3. 抗藥性基因
最大的重點則是抗藥性基因。抗藥性基因有的是病人治療前就已經存在,有些則是在治療後產生;這次在抗藥性相關的變異位點上,是依據臨床特徵與抗藥性RAS(Resistance-Associated Substitution)相關位點檢測結果,探討抗病毒藥物治療失敗的可能原因。
 
目前初步發現,在RAS分析中,以NS5A的L31與Y93為測得突變型最多的兩個RAS位點,而這兩個突變點也都在許多文獻中被證實是與治療失敗相關的抗藥性基因;另外研究中還找到NS5B/N441S、NS3/A156等等突變點,是過去文獻未報導的,但與C肝藥物治療失敗的關聯性仍需進一步確認。
 
在這些基因研究中也發現,抗藥性基因的存在,對於早期口服抗病毒藥物的治療,有比較明顯的影響,而在新一代的口服抗病毒藥物問世後,影響就沒有這麼大。
另外也要注意C肝治癒後再度感染的狀況,特別是在一些高風險族群像是愛滋病患、靜脈藥癮者,可能因為高風險的行為,導致再度感染C肝。
 
治療失敗有藥可「救援」 盼健保早日放寬限制
 
針對口服抗病毒藥物治療失敗後,許多研究曾提出多種「救援」治療,甚至併用雷巴威林進行治療;但受限於目前健保一生一次C肝全口服藥物的給付規定,病患多半會因為經濟因素而無法再度接受治療。
 
至於有沒有更新的藥物可以救援呢?目前國外有最新一代的口服抗病毒藥物可以當成救援投手;因為在歐洲、美國所發表的研究顯示,在一收案137名先前使用口服抗C肝病毒藥物治療失敗的研究中,以sofosbuvir,velpatasvir and voxilaprevir(SOF/VEL/VOX)再次治療C肝病人的整體成功率可以高達95%,但對於肝硬化嚴重且基因型第三型的病患,成功率同樣也不到7成。
 
可惜的是這個藥物目前剛剛引進台灣,健保尚未給付,且健保署規定每人一生只能接受一次C肝全口服抗病毒藥物的給付,如果要再進行第二次療程就必須自費;在藥物費用負擔壓力大的狀況下,可能只有少數人可以再進行治療。
 
醫界現正向健保署爭取可以有條件的開放口服抗病毒藥物治療失敗患者再度進行治療;例如像是第一次療程有完成整個治療進度的病患,可以列為優先給付的對象,這樣治療成功率會更高,也比較能確保新藥可以用在真正有需求的C肝患者身上,寶貴的國家資源也不會被浪費。

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