好心肝會刊肝病資訊

第96期

出刊日:2021-10-13

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嬰幼兒感染B肝病毒為何容易帶原? 研究解謎!

過去B型肝炎慢性帶原,逐漸造成肝硬化,最終引發肝癌,造成台灣無數家庭悲歌,也使肝病成為台灣的國病。隨著宋瑞樓教授等人所推動的全面施打B型肝炎疫苗政策,如今B型肝炎已不再是嚴重的公共衛生問題,但是仍有謎團待解:為何嬰幼兒時期感染B肝病毒特別容易慢性化呢?
 
諮詢/王弘毅(臺大醫學院臨床醫學研究所教授)
撰稿/藍弋丰
 
台灣曾經是B型肝炎之島。許多台灣人一出生,就因母體垂直感染而成為B型肝炎慢性帶原者,到了青春期之後,反覆的慢性發作讓肝臟遍體鱗傷,進而肝硬化,最終,從中產生癌細胞。B型肝炎慢性帶原所導致的慢性發炎、肝硬化、肝癌三部曲,譜成了無數台灣家庭的悲歌。
直到新生兒全面施打B肝疫苗政策實施,截斷了母體垂直感染,此後,世世代代的台灣人得以逐漸遠離B型肝炎的威脅。
 
B肝成人感染與幼年感染大不同
截斷B肝病毒母體垂直感染的途徑極為重要,一方面這是過去大多數台灣人感染的源頭,另一方面是,成年後再感染B肝病毒,大部分並不會變成慢性帶原者;成人遭感染後,身體經過急性肝炎期,與病毒一場惡戰後,大都能戰勝病毒。
 
據統計,20歲以上才感染者,僅有不到5%會成為慢性帶原者,但是從母體就感染的垂直傳染者,卻有高達95%會成為慢性帶原者,若是3~5歲的兒童感染B肝病毒,慢性帶原的機會降到約30%,為什麼呢?B肝病毒為何能夠破解人體的免疫系統?又為何只有小時候感染才有這個現象呢?
小鼠基因轉殖研究
模擬人體感染情況
臺大臨床醫學研究所在已故的陳定信教授,以及陳培哲教授所率領的團隊持續研究下,逐漸解開這個謎團。研究團隊以小鼠做為實驗對象,B肝病毒自然狀況下並不會感染小鼠,因此必須特別使用基因工程,以基因轉植的方式將B肝病毒的基因植入小鼠的肝細胞,如此小鼠的肝就能產生B肝病毒的抗原與完整病毒顆粒,相當於受到慢性感染的情況,可以用來作為實驗對象。
 
小鼠在6周以前,算是青少年,12周以後,就算成年。在實驗中發現,有一個小鼠品系,代號C3H,若在6周以前植入病毒基因,可以維持很久,但若是12周以後才植入,很快就會被免疫系統清除消滅,這跟人類的情況雷同,於是研究團隊認為可以用這樣的小鼠來研究B肝病毒在人類身上的可能情況。
 
人體建立腸道菌的機制
可能與B型肝炎慢性化有關
為何小時候感染B肝病毒容易慢性化呢?一個可能性是,這與人體建立和腸道菌共生的過程有關係。小孩出生的時候,或小鼠出生的時候也相同,腸道內本來是沒有細菌的,是出生之後才慢慢建立腸道菌。人體的設計上,腸道的靜脈血流會經過肝門靜脈匯集到肝,所以腸內菌的抗原也都會匯集到肝,因此在腸道菌叢建立的過程中,肝會對新的抗原有比較高的容忍性,以免一天到晚發炎,等到腸道菌建立完成以後,肝就不再容忍新的抗原,一旦發現新的入侵者,就會全力攻擊。
 
會不會B肝病毒利用了這樣的機制呢?小鼠的實驗發現,本來只有6周以前植入B肝病毒,小鼠才會容忍它,12周以後植入病毒,會很快遭到清除,但是,若是給小鼠吃抗生素,使得腸道一直保持接近無菌的狀態,這時就算12周以後植入病毒,也會被容忍。
 
小鼠實驗的結果,可以說支持了B肝病毒利用了建立腸道菌時期,肝的免疫系統較為容忍,藉此躲過追緝而演變為慢性帶原的理論。
從細胞層面來分析
B肝感染慢性化
更進一步,研究希望了解在這樣的過程中,各種不同細胞的角色。人體的免疫細胞中有一個系列,稱為單核吞噬細胞,在血管中稱為單核球,離開血管到組織的時候成為巨噬細胞,顧名思義,巨噬細胞就是專門吞噬的細胞,把細菌、抗體結合的病原、壞死的組織等等大口吞進去消化掉。
 
不同器官組織有時會有特殊的巨噬細胞,肝臟有特別的巨噬細胞稱為庫佛氏細胞(Kupffer cell),平時還有個重要工作,就是吃掉老化的紅血球,分解其中的鐵質回收。
 
分析不同實驗組別的小鼠肝臟中的細胞,發現正常長大的小鼠,各種巨噬細胞數量都差不多,而在12周植入B肝病毒的小鼠,庫佛氏細胞會大量死亡,引發強烈的免疫反應,分泌許多和發炎有關的細胞激素,例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α);6周時就轉植B肝病毒的小鼠,庫佛氏細胞死亡不多,而且分泌的都是壓抑免疫反應的細胞激素,例如白血球介素-10(IL-10),主要調節免疫反應,不是刺激免疫反應。
 
這樣的反應差別,其實正是肝臟對腸道菌抗原的正常反應差距。其他研究中,取出6周小鼠肝裡頭的巨噬細胞,接觸細菌的細胞壁抗原,也是主要分泌白血球介素-10以調節免疫反應,但12周小鼠肝裡頭的巨噬細胞,則是分泌腫瘤壞死因子-α產生強烈的免疫反應。而人類也相同,從出生嬰兒臍帶血取出的巨噬細胞或單核球,對細菌也不大反應。
 
另一方面,在吃抗生素長大因此缺乏腸道菌的小鼠身上,則即使到了12周才轉植B肝病毒,仍然會出現庫佛氏細胞死亡不多,壓抑免疫反應的情況。這證明了B肝病毒躲過免疫反應的機制,的確與腸道菌有關。
 
從細胞層面來看,可以看出B肝病毒正在利用小時候身體要建立腸道菌叢、肝臟正在學習哪些是正常腸道菌的時候,把自己混進腸道菌抗原之中,讓肝臟的免疫細胞誤以為B肝病毒是要認識的腸道菌的一種,因此調節了免疫反應。
 
一般過去認為,B肝病毒原本就偷偷摸摸,避人耳目不讓免疫系統發現,不大會引起免疫反應,稱為隱匿感染。其實感染初期還是會產生免疫反應,只是反應不強,沒多久就消失,如果又在小時候感染,免疫系統的耐受性較高,就受到容忍,導致慢性化。成人感染時,雖然一開始免疫反應不強,但只要有初期反應,後續會跟進強烈免疫反應,把病毒徹底清除。
 
B型肝炎的抗體中,也只有表面抗體(Anti-HBs)有作用,e抗體(Anti-HBe)是完全沒有清除病毒的作用的,只能作為病毒活動的指標。這也可能是B肝病毒能夠隱匿感染的因素之一,因為B肝病毒有個奇妙的特色,就是會製造極為大量的表面抗原外殼,卻只是空殼,裡面不含病毒基因與蛋白質,「空包彈」可以比真正的病毒多到上百倍,很難理解病毒為何要製造這麼大量的空包彈。
 
這些空包彈可能是一種用來掩護真正病毒的誘餌,另一種看法是,B肝病毒特別製造超大量表面抗原,用意是有利於造成「狼來了」效應,以利讓免疫系統傾向容忍它。
 
下一步:尋找根除B肝可能
研究團隊下一步的思考是,是不是改變腸道菌相,也能夠改善B肝慢性帶原現象?另一方面也研究是否施以各種不同抗體,可以協助人體重新啟動免疫系統,而清除慢性帶原的B型肝炎?例如現在試驗的做法是,先施以表面抗體,壓低表面抗原,之後施以例如核心抗原,刺激人體產生免疫反應。
 
台灣過去的B肝研究成果傲人,也讓未來世代可望擺脫慢性肝病三部曲的悲劇宿命,但相較於C肝已經可以治癒,B肝仍無法根除,期待後續研究能解答關於B型肝炎的謎團。
 

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