晚期肝癌能否有新生機？

肝癌如果到了晚期才發現，能選擇的治療方式很少，效果也有限；近年來免疫療法在絕望中闢出一條蹊徑，經過臨床試驗後，PD-1免疫療法藥物Nivolumab（商品名OPDIVO，中文名保疾伏）用於肝癌，已在2017年9月22日獲得美國食品藥物管理局核准作為肝細胞癌的第二線用藥。此一重大突破全球都關注。

諮詢／陳健弘（臺大醫院雲林分院內科部主任、臺大醫學院內科副教授）

撰稿／楊雅馨、黃靜宜

幾乎所有的癌症，都是早期發現、早期治療，效果最好，也比較有根治的機會；偏偏許多癌症早期症狀不明顯，若沒有定期追蹤或定期健檢，不見得能早期發現，這也是癌症奪命率仍舊居高不下的原因。

肝癌也是一樣，若能早期發現，可以進行開刀、電燒、栓塞、換肝等多種治療，若到了晚期才發現，治療選擇相對有限，存活率也很低。但醫藥界對此也積極研究更多治療的可能性，免疫治療及標靶治療就是其中二種。

免疫檢查點抑制劑

讓T細胞活化

免疫治療是近年來癌症治療的新希望，但免疫治療其實涵蓋許多不同的方式，其中一種稱為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）。

為什麼免疫檢查點抑制劑可以用來治療癌症？當體內形成腫瘤時，人體免疫系統理論上應該要主動攻擊腫瘤細胞，但腫瘤細胞特別聰明，會有很多種方式來逃避免疫系統的攻擊，其中一種方式就是會大量分泌嵌住免疫檢查點的物質，壓制本來應該活化的T細胞（或免疫系統）。

這些會抑制T細胞活化的物質，可能有十種以上，目前找出比較明確的第一種是CTLA-4，第二種是PD-1。所以若能把這兩種物質抑制，就能讓免疫系統發揮攻擊腫瘤的功能。能夠抑制這兩個物質的藥物就叫「免疫檢查點抑制劑」，能讓腫瘤細胞無法抑制免疫系統，讓免疫系統可以重新攻擊腫瘤。

目前已在台上市的PD-1免疫檢查點抑制劑有Keytruda（中文名吉舒達；學名Pembrolizumab）及Opdivo（中文名保疾伏；學名Nivolumab），用於黑色素癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌都有療效，但對於大腸癌則作用不大（除了有高度微衛星不穩定現象「microsatellite instability」的遺傳性非息肉症大腸直腸癌此種型態外。）至於肝癌，就目前的第二期臨床試驗結果，腫瘤反應率介於15～20%。

Opdivo治肝癌有效率約20%

2017年4月20日國際知名的《Lancet》雜誌刊登Opdivo用於肝癌的第二期臨床試驗結果，該研究收治了214名肝癌患者接受Opdivo的治療，其中75%有肝外轉移、7%有血管侵犯、64%曾用蕾莎瓦（學名Sorafenib ；商品名Nexavar）治療。劑量為3mg／kg，每2週注射一次。其中42名患者的腫瘤縮小至少30%，客觀有效率20%，持續有效的中位時間為9.9個月；96名患者的腫瘤穩定不惡化，疾病控制率高達64%；9個月生存率74%。

整體而言，有20%的患者腫瘤縮小，其中B型肝炎的患者有14%腫瘤縮小，C型肝炎患者20%，非病毒肝炎患者21%。也就是說，大約每5～6個病患，就有1個病患的腫瘤會縮小。值得注意的是，當中有兩個病人（佔1%）腫瘤完全消失。

第三期臨床試驗結果待發表

目前這個第二期臨床試驗結果看起來的效果比蕾莎瓦好，使用蕾莎瓦大約有3成患者的腫瘤惡化速度變慢，但只有2%～3%的病人因服用蕾莎瓦腫瘤縮小。

至於第三期臨床試驗已經展開，將會把Opdivo與蕾莎瓦做比對，結果如何尚未可知。

至於另一個PD-1免疫抑制劑Keytruda（學名Pembrolizumab）用於肝癌也有臨床試驗正在進行中，收案對象亦是蕾莎瓦治療失敗的病人，但目前尚未有任何資料發表。

需注意免疫風暴副作用

免疫檢查點抑制劑的治療會重新活化人體免疫反應，在這收放過程中，可能導致免疫反應過度活化，誘發自體免疫，造成「免疫風暴」現象，常見的反應包括皮膚紅疹、腹瀉、肝功能上升、內分泌功能失調、肺炎、腸炎、肝炎、腦下垂體發炎等。所以一般而言，合併有自體免疫疾病者，不適合接受免疫治療。目前研究發現，合併使用兩種免疫療法的藥物，雖然療效增加，但是有更強的副作用風險。

一般而言，出現上述症狀，即時停藥1～2週，並給予類固醇治療，是不至於有致命的危險。停藥後是否可以再次使用此藥物，則需要醫師的仔細評估。

美國雖已在2017年9月22日核准Opdivo作為肝細胞癌的第二線用藥，但截至2017年9月底，台灣衛福部尚未通過Opdivo用於肝癌的適應症，健保亦不給付。藥物的價格仍有波動，一個月約需20～30萬元。到底要治療多久，目前仍然沒有共識。

◎目前在台上市免疫療法藥物表

◎肝癌有新標靶藥物

適用於蕾莎瓦無效之患者

美國食品藥物管理局（FDA）於2017年4月27日核准Regorafenib（商品名Stivarga；中文名癌瑞格）為肝癌二線藥物，為美國FDA近10年來核准的第二個肝癌治療藥物；台灣食品藥物管理署也於2017年9月底核准此藥用於肝癌。

Regorafenib是現有肝癌標靶藥物「蕾莎瓦」（學名Sorafenib）的衍生物，能辨識較蕾莎瓦更廣泛的標的分子。

Regorafenib也是口服標靶藥物，它是一種多重激?的小分子抑制劑，同時具有抑制血管新生、腫瘤增生、腫瘤轉移的效果。最早用於大腸直腸癌、腸胃道間質腫瘤，如今，它多了一個肝細胞癌的適應症，是用在肝細胞癌的第二線治療。

Regorafenib的第3期臨床試驗共收錄567名肝癌患者，隨機分組，分別接受Regorafenib或安慰劑的治療，試驗結果發現接受Regorafenib的患者，期間的存活中位數（median survival）多了3個月，腫瘤縮小的比率則約10%（蕾莎瓦是2%～3%）。

這個臨床試驗的收案對象，第一，必須接受過蕾莎瓦治療無效，且無腹水、黃疸。其次，可以忍受蕾莎瓦的副作用，若曾因蕾莎瓦副作用而停藥，由於Regorafenib毒性更強，更不能使用。

Regorafenib的主要副作用包括手足症（指手足發紅腫脹）52%，高血壓25%，倦怠29～30%。這些都是標靶治療常見的副作用，透過適當處理，可以減輕症狀，避免惡化。此藥目前已在台灣上市，在肝細胞癌方面的適用對象是已接受過蕾莎瓦治療，但疾病依舊惡化的患者。