免疫療法為主的藥物組合 躍居晚期肝癌治療主流

諮詢／鄭安理（臺大癌醫中心榮譽院長、臺大醫學院內科特聘教授）
撰稿／張雅雯、黃靜宜

過去20多年來，標靶藥物成為癌症的新希望，每種癌症都希望找到特定的標靶來發展藥物，達到抑制腫瘤的效果。然而相較於其他癌症，肝癌因腫瘤特性找不到特定的標靶，過去10幾年來只有一種標靶藥物蕾莎瓦（學名Sorafenib），它屬於酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有多標靶的特性，用來阻斷肝癌細胞的訊息傳遞路徑，但相對也帶來較多副作用，且延長存活期的效果很有限。

雖然陸續又有其他肝癌標靶藥物出現，例如樂衛瑪（Lenvatinib）也被列在晚期肝癌第一線治療藥物，且有健保給付，但仍屬於TKI類的標靶，療效相似，副作用也不小。

肝癌免疫療法 健保納入又取消 病人喊苦
所幸，免疫療法的出現為癌症治療另闢蹊徑，其中一種稱為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）的藥物用在晚期肝癌上，臨床研究顯示可延長病人的存活率，有效性約20%，故健保在2019年4月首度給付抗PD-1免疫抑制劑保疾伏（商品名Opdivo，學名Nivolumab）可作為晚期肝癌的第二線用藥。可惜的是，健保在一年後取消保疾伏用於肝癌的給付，使得肝癌免疫療法又回到全自費的狀態，病友大呼吃不消。
健保署取消理由為，僅約兩成肝癌病人使用免疫療法有反應，結案者疾病惡化中位時間約2.5個月，加上與藥商無法達成療效風險分攤協議，故取消給付。

然而，這個數據其實跟免疫療法用於肝癌已知的效果差不多，而且要獲得健保給付有重重限制，病患必須一年內做過3次栓塞治療失敗，且做過標靶治療也失敗才能使用。能符合條件的病患，病情都已經比較嚴重，勢必會影響治療的成效，因此健保取消肝癌免疫療法給付，恐怕是經費考量居多，而不單是醫學上的問題。

（圖說：「atezo-bev」藥物組合目前是晚期肝癌第一療法）
晚期肝癌免疫療法找到突破點 抗新生血管標靶藥成為最佳配角
雖然肝癌的免疫療法暫時被健保排除在外，並不表示免疫療法在肝癌已無角色。儘管晚期肝癌病人單獨使用一種免疫檢查點抑制劑，腫瘤反應率確實無法再提升，但2019年底發表的一項IMbrave150全球臨床試驗，證實免疫加標靶的藥物組合，在晚期肝癌的療效上有新的突破點，這個藥物組合為癌自禦併用癌思停（學名Atezolizumab＋Bevacizumab），簡稱為「atezo-bev」。

癌自禦是抗PD-L1免疫抑制劑，過去單獨治療病患的效果並不突出，讓它「重生」的關鍵就是找到合適的配角—癌思停。這是一種抑制血管生長因子（anti-VEGF）的單株抗體標靶藥物，已是使用多年的老藥。

免疫加標靶 腫瘤縮小比率可達3成
由於「atezo-bev」是同一家藥廠的藥物，所以當初進行臨床試驗時，沒有不同公司的法律問題需要處理，臨床試驗的進度很快。一開始也不只做肝癌，嘗試在7、8種癌症中看看哪個可能有效，結果肝癌效果顯著，16名病患中就有9名使用後腫瘤有縮小，「成績簡直好到不可思議」，因此，第一期臨床試驗研究結束，主持人鄭安理教授就建議直接「超車」做第三期大型研究，直接跟標準治療蕾莎瓦來「一對一PK」。

這個研究就是編號IMbrave150，是一項全球性、多中心的三期臨床試驗。2019年底在國際會議上發表數據，336名患者使用「atezo-bev」藥物組合、165名患者使用蕾莎瓦，「atezo-bev」組的腫瘤客觀反應率（objective response rate, ORR）約27%，比蕾莎瓦組高出一倍；持續追蹤到現在，「atezo-bev」組的腫瘤客觀反應率提升到約30%，腫瘤完全消失比率大約8∼10%，病人中位存活期則是19個月。整體來說，有20%的病人可以活很久。

該成果於2020年5月刊登於知名的新英格蘭醫學期刊《NEJM》上，由於治療成效遠遠超過其他第一線療法，在美國已取代蕾莎瓦，成為晚期肝癌的治療首選，台灣則是在2020年8月與蕾莎瓦、樂衛瑪並列為晚期肝癌的第一線療法，但尚未納入健保。

副作用少 能提升生活品質
「atezo-bev」複方組合讓兩個藥有免疫協同作用，臨床觀察發現，免疫療法讓腫瘤縮小持續的時間比較久，往往一年後仍可維持；即使沒有縮小，也能不惡化，不像過去使用化療或標靶藥物，即使腫瘤有縮小，大約3∼6個月後腫瘤又會惡化，甚至加速惡化。

這也是首度有療法可改善晚期肝癌患者的生活品質。單獨使用標靶藥物蕾莎瓦或樂衛瑪時，病人必須天天服藥，會有皮膚病變、疲倦、腹瀉等副作用，「atezo-bev」複方組合是3週注射一次，副作用患者主觀上較無感覺，跟吃標靶藥天天有副作用的感受差很多，在歷來的癌症藥物臨床試驗中，也是少見的讓病人在治療時反而感受到生活品質提升。

臨床上，此複方組合大約使用兩個月就可以知道有無效果，反應好的病患，其腫瘤標記一般都會下降，就會建議持續使用至少一年後再停藥。比較可惜的是，還無法預先得知什麼樣的肝癌病人有效，得試了才知道。由於健保目前沒有給付，昂貴藥費對病患是蠻大的負擔，若健保能給付，當是病人之福。

（圖說：肝癌免疫加標靶藥物副作用少，可提升病人生活品質）
免疫藥物併用TKI標靶藥 須改善毒性問題
「atezo-bev」的成功，也引領晚期肝癌的治療加速走向以免疫療法為主的藥物組合。學理上來說，任何免疫檢查點抑制劑搭配抗腫瘤血管新生藥物，應該都有類似的治療效果，因此，現在有很多研究嘗試使用免疫加上其他TKI標靶藥物。

例如有試驗以抗PD-1免疫抑制劑吉舒達（學名pembrolizumab）加樂衛瑪，第一期初步看起來腫瘤反應率36%、中位存活期達22個月，比「atezo-bev」複方組合的效果似乎更好，但樂衛瑪常會出現較多不良反應，導致治療中斷或劑量必須減少，必須尋找方法改善毒性問題。

另一個針對晚期胃癌或結直腸癌病患的臨床試驗，是保疾伏加第二線標靶藥物癌瑞格（學名Regorafenib），並且將癌瑞格的劑量從一天120mg降到80mg，發現除了病患比較可以承受治療相關的不良反應外，腫瘤反應率也可保持，顯示低劑量的TKI標靶藥不會影響藥物組合的療效，提供另一個研究方向；類似組合目前也在台灣針對肝癌進行試驗。

若能解決毒性過高問題 將是多種藥物組合局面
抗PD-1、抗PD-L1免疫抑制劑的機轉是同一條路徑，還有另一種抗CTLA-4免疫抑制劑，也被寄予厚望是否能成為另一個最佳配角，因此有一個編號CheckMate 040的第一、二期臨床試驗，嘗試雙管齊下，運用兩種免疫療法的組合，也就是保疾伏加抗CTLA-4免疫抑制劑益伏（學名Ipilimumab），發現腫瘤反應率也在30%上下，中位存活期也接近20個月，但同樣需解決毒性過高的問題。

因此，以免疫療法為主的藥物組合發展，將決定晚期肝癌的下一步。從上述這些2020年發表的初步研究結果，可預期若能有效處理抗CTLA-4免疫抑制劑的毒性問題，再搭配較低劑量的TKI標靶藥物或抗腫瘤血管新生標靶藥，這樣的3種藥物組合要達到腫瘤反應率超過45%、中位存活期超過25個月的目標，並非不可能，相信這對於晚期肝癌病人來說，是一個值得期待的新進展！