好心肝會刊肝病資訊

第95期

出刊日:2021-07-15

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晚期肝癌用藥選擇多 「幸運兒」可治癒!

有別於十幾年前肝癌的藥物治療只有蕾莎瓦一種,現在不僅藥物種類多,還有第一線、第二線之別,甚至是不同的藥物組合,如何選擇最有利的治療?
 
諮詢/邵幼雲(臺大醫院腫瘤醫學部主治醫師)
撰稿/黃靜宜、張雅雯
50多歲的陳先生喜歡騎重機到處旅遊,沒想到一發現肝癌就已經晚期了。由於他很介意標靶藥物的副作用會影響生活品質,原本想直接放棄治療,後來在醫師建議下,加入新藥臨床試驗,幸運地使用到「免疫加標靶」的藥物組合,且療效極佳,用藥2年多來,原本分布在肝內、外的腫瘤一路縮小,最後完全不見,而且也沒發生讓他害怕的副作用。現在的他已擺脫肝癌的陰影,繼續享受騎重機的樂趣!
 
對於無法接受手術、電燒等根除性治療的晚期肝癌病人,延長病人存活期一直是治療的重要目標。其他晚期癌症傳統的選項是使用化學治療,然而化療對於延長肝癌病人存活的效果不彰且毒性較大,直到十幾年前出現第一個標靶藥物—蕾莎瓦(商品名Nexavar,學名Sorafenib),臨床試驗證實可有效延長肝癌病患存活時間,於是十幾年來蕾莎瓦一直是晚期肝癌的標準治療,其間雖然有其他藥物進行臨床試驗,試圖勝過蕾莎瓦,但都未能成功,直到2016年起才陸續有新的標靶及免疫藥物問世。
 
健保給付之肝癌第一線標靶藥 副作用、後續治療不同
如今晚期肝癌的藥物不只一種,該如何選擇?牽涉到每位病人經濟條件、病情不同及醫師的專業判斷,沒有標準答案,需依個別情況而定。
 
原則上,晚期肝癌第一線用藥,優先考量單用一種標靶藥物或「免疫加標靶」的組合,且以後者效果較好。但因免疫加標靶尚未納入健保給付,若考量經濟狀況,多數病人會優先選擇健保給付的標靶藥物。目前有兩個口服標靶藥可選擇:蕾莎瓦以及樂衛瑪(商品名Lenvima,學名Lenvatinib)。臨床試驗結果顯示,使用樂衛瑪,腫瘤縮小的比率較蕾莎瓦高,但病人沒有因此活得比較久,且發生副作用的比率是相近的。當初樂衛瑪第三期臨床試驗的設計,不是和蕾莎瓦比較誰效果好,而是試圖證明「不輸給蕾莎瓦」,最後結論是兩者平分秋色。
 
既然效果差不多,選擇這兩種藥物最大的差別在於副作用不同,以及後續是否有第二線藥物可接續使用。
 
蕾莎瓦常見的副作用是手足會脫皮、嚴重甚至會起水泡,此外還有腹瀉;樂衛瑪的副作用是高血壓、蛋白尿、疲倦等。病人可以選擇較能耐受副作用的藥物,但要注意的是,健保規定蕾莎瓦及樂衛瑪這兩種藥物只能擇一使用,且選定之後就不能更換,這會影響後續的用藥。
標靶可延緩腫瘤生長 較難讓腫瘤消失
標靶藥物的特性大多是讓腫瘤延緩或停止生長、讓腫瘤惡化速度變慢,病人可以延長一些存活期,但較難寄望腫瘤因此消失;且使用標靶藥物初期,腫瘤對藥物可能有很好的反應,但長期下來,總有一天會出現抗藥性,必須換藥治療。
 
標靶治療過程中,病患每2~3個月會做一次電腦斷層檢查,若看到腫瘤直徑變大超過20%,就代表藥物失效,腫瘤惡化了。若還打算治療,就需要使用第二線藥物。
 
但如果當初選擇樂衛瑪,一旦樂衛瑪效果不彰,因缺乏樂衛瑪無效後第二線用藥的臨床試驗資料,所以健保沒有給付樂衛瑪失敗後的接續藥物,這是選擇樂衛瑪前一定要先了解的。
 
免疫加標靶療效更佳 唯尚無健保給付
如果不考慮健保給付與否,晚期肝癌的優先選項是癌自禦併用癌思停(學名Atezolizumab+Bevacizumab),簡稱為「atezo-bev」。第三期臨床試驗證實,不論在腫瘤縮小比率、延緩疾病惡化、延長病人的存活時間等,此一藥物組合都贏過蕾莎瓦。2020年在美國與台灣都核准上市且列為晚期肝癌第一線治療,但台灣健保尚未給付。
 
癌自禦是PD-L1免疫檢查點抑制劑,過去單獨治療病患的效果並不突出;癌思停則是老藥,屬於抑制血管生長因子的單株抗體標靶藥物且廣泛用於大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌等,兩者的組合效果卻令人驚喜,成為目前晚期肝癌第一線治療最好的選擇。但是這個處方也有一些禁忌,並非人人可用。
 
首先要排除病人有內出血風險。因為癌思停會稍微增加病患出血的機會,所以病人使用前一定要先做胃鏡,排除有嚴重潰瘍、胃食道靜脈瘤等出血疑慮,若有這些問題則必須先處理好才能使用。若病人才因胃食道靜脈瘤或肝癌破裂出血,就不適合用這個處方。
 
此外,若病人有自體免疫疾病、曾做過肝臟移植,或不久後將做肝臟移植,因為免疫藥物可能加重自體免疫或導致器官排斥,也不適合接受有免疫療法的處方。
免疫療法建議至少用兩年才能停藥
先前提過,標靶藥物雖可讓腫瘤延緩或停止生長、讓腫瘤惡化速度變慢,但無法消除腫瘤;免疫藥物的效果則大為不同。若腫瘤對免疫藥物有反應,通常也能有較長的有效持續時間,但僅有一小群病人(約20%)可以得到腫瘤完全消失、類似治癒的好處,且目前無法事前得知哪些患者是「幸運兒」,必須用了才知道,所以多少有點「冒險」的意味。至於何時可停藥,目前普遍的看法是,若用免疫療法有效,至少用兩年再停藥,復發率較低。
 
曾有一名80多歲的病人,除了晚期肝癌還合併有糖尿病、腎臟病,且腎臟功能不佳,很可能將面臨洗腎,考量他的身體狀況無法承受標靶藥物的副作用,因此單用免疫檢查點抑制劑當作第一線治療,沒想到治療一年多,肝腫瘤竟完全不見。後來這位病人因開始洗腎而暫停使用免疫藥物,肝癌也未復發,所以就順勢停藥至今。
 
因免疫療法有效與否個別差異很大,上述病人單用一種免疫藥物就有效、且停藥後未復發的治療經驗,無法複製到其他病人身上,因此晚期肝癌的第一線治療通常不會直接單用免疫藥物,採用「免疫加標靶」是更適合的選擇。

蕾莎瓦失敗者 第二線治療可採口服或針劑標靶
第二線藥物的選擇有兩大類:標靶藥物及免疫療法。目前第二線標靶藥物中,口服的癌瑞格(商品名Stivarga,學名Regorafenib)和針劑的欣銳擇(商品名Cyramza,學名Ramucirumab)有健保給付,但僅限於第一線使用蕾莎瓦治療失敗的病人。
 
癌瑞格和蕾莎瓦機轉類似,屬口服藥物,副作用也差不多,若病人使用蕾莎瓦的副作用非常嚴重,就不適合使用癌瑞格來接續。這類病人可選擇針劑的欣銳擇,每兩週打一針,最大誘因是不會有手足破皮的反應。但此藥只對血中甲型胎兒蛋白(AFP)數值大於或等於400 ng/mL的病人有效,所以健保從2021年5月1日起給付,也設下此一條件。
 
癌必定(商品名Cabometyx,學名Cabozantinib)則尚無健保給付,此藥機轉與蕾莎瓦、癌瑞格相似,一樣是口服藥、副作用也類似,特別的是,當初臨床試驗有25%病人將此藥作為第三線使用,發現還是有效,因此,在目前健保未給付二線使用此藥的情形下,通常會建議病人先嘗試其他健保給付的標靶藥,之後再考慮這個藥物。
 
上述第二線標靶藥物共通點是,當初參加臨床試驗的病人第一線都是用蕾莎瓦,因此僅能證實接在蕾莎瓦後當第二線藥物有效。對於第一線使用樂衛瑪無效的病人來說,接續用這些標靶藥的效果是未知的,故健保不予給付,若想使用須自費。
 
第二線藥物 雙免疫組合效果優於單一免疫
晚期肝癌的第二線藥物還有免疫療法,無健保給付。目前看來,不論第一線使用蕾莎瓦或樂衛瑪,若接續使用免疫療法,效果類似。至於用法上,可分為單用一種免疫或是雙免疫療法組合:
 
單用一種免疫藥物,目前是使用PD-1免疫檢查點抑制劑,如保疾伏(商品名Opdivo,學名Nivolumab)、吉舒達(商品名Keytruda,學名Pembrolizumab),兩種藥的效果差不多,都會有將近20%的病人腫瘤會縮小,且這些腫瘤縮小的病人其腫瘤維持有反應的時間都很長。
 
至於雙免疫療法組合則是PD-1免疫檢查點抑制劑加上CTLA-4免疫檢查點抑制劑,從不同路徑多管齊下。臨床試驗發現,併用保疾伏加上益伏(商品名Yervoy,學名 Ipilimumab)雙免疫療法的組合,效果優於單一種免疫療法。然而免疫療法都需自費,多使用一種免疫抑制劑除了費用更高,副作用也會來得大一些。
 
至於第一線就選擇「atezo-bev」這個治療組合者,一旦失效還有藥物可用嗎?目前還沒有確定的答案。不過理論上,因為癌思停是針劑標靶,機轉和口服標靶藥不太一樣,若此複方效果不好,回頭用蕾莎瓦或樂衛瑪,也屬合理做法。
 
晚期肝癌藥物多元發展中 有機會可多嘗試
由於沒有一種藥物對個別病人是絕對有效或沒效,因此對於晚期肝癌的治療思維逐漸轉變,病人若有機會嘗試到愈多種藥物、愈有機會用到對他最有效的藥;即使第一線、第二線治療失敗,第三線藥物要怎麼選擇仍有很多可能性,目前有許多新藥組合臨床試驗中,醫師可依照病人病情給予建議,或是鼓勵病人參加臨床試驗。「運氣好」的話,可以存活2、3年甚至更久,「無藥可用」不再是晚期肝癌患者的宿命!
 

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