好心肝會刊肝病資訊

第88期

出刊日:2019-10-15

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醫學新知/改造T細胞受體 治療肝癌病人有望?!

最近新加坡科學家發表了一篇研究,針對被B肝病毒感染,且肝臟移植後肝癌又復發的病人,改造其T細胞受體,使其辨認出被感染的肝癌細胞並成功地消滅。這項療法可適用所有肝癌病人嗎?
 
諮詢╱楊宏志(臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院微生物學科副教授)
撰稿╱張愛晴、黃靜宜
 
改造肝癌病患 T 細胞受體,成功抑制肝腫瘤生長的研究成果,是2019年 5 月發表在《胃腸病學》(Gastroenterology)期刊。參與研究的科學家主要來自新加坡國立大學暨杜克大學醫學院(Duke-National University of Singapore Medical School,Duke-NUS )、新加坡綜合醫院(Singapore General Hospital,SGH)以及新加坡政府全力支持的萊恩生物科技公司(Lion TCR)。

初步發現肝癌轉移肺部腫瘤縮小
這個臨床研究選擇了兩名罹患肝癌後曾接受肝臟移植,但肝癌又再度復發的病人。利用的方法是以改造病人的T細胞受體為主要手段,再將這個改造後的T細胞送回病人體內,觀察是否能夠對癌細胞產生影響。 

初步臨床試驗的結果發現,有一位已發生肺部轉移的受試者,接受每週一次改造 T 細胞注射療程後,轉移的肺部 6 個腫瘤有 5 個縮小了,且病人沒有出現明顯副作用,觀察的一年期間,移植的肝臟功能也正常發揮功能,未受影響。

T細胞在消滅腫瘤細胞上扮演著關鍵角色,多數癌症病人身上的T細胞都喪失了辨識或是攻擊癌細胞的能力,所以如何讓T細胞恢復或重新擁有攻擊能力,是很熱門的研究方向。目前已經在臨床上使用的免疫檢查點抑制劑,就是利用藥物去鬆開T細胞的「煞車」,使其恢復攻擊癌細胞的能力。
改造T細胞有兩種方式
另一研究路線是「改造」T細胞,讓T細胞獲得更強的能力去殺癌細胞。美國已經核准上市的CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T cell,嵌合抗原受體T細胞)就是其中一種方式,另一種就是這篇論文使用的TCR-T(T cell receptor T cell,T細胞受體被改造後的T細胞)。

CAR-T細胞是在原本的T細胞上,透過基因改造方式嵌入了可以辨識癌細胞並活化T細胞的受體,將之輸入體內後,遇到帶有CAR-T可以辨認的特殊表面抗原的癌細胞,就可以一舉殲滅。美國食品藥物管理局(FDA)在2017年核准使用這個療法。

而TCR-T是另一種基因改造T細胞的方式,是除了T細胞上面本來就有的受體外, 另外放入一個新的能夠辨識癌細胞抗原的T細胞受體,讓它能專一地辨識、攻擊癌細胞。它與CAR-T的差別是,CAR-T不用管是哪一種HLA(人類白血球抗原),只要有找到可以辨識的抗原就能予以消滅。但是TCR-T必須找到特定HLA,屬於非常個人化的設計,所以不論是在時間或是費用的成本上,又比CAR-T要高上許多。
 
CAR-T無法用來治療B肝引起之肝癌病人
那麼為什麼不直接使用CAR-T來治療肝癌病人?這與B肝病毒特性有關。受B肝病毒感染的細胞裡,都會鑲嵌一段HBV DNA,這個HBV DNA不完整,無法再複製成一個完整的病毒去傳染別人,但它可以不斷製造B肝病毒的表面抗原。

然而,研究發現B肝引起的肝癌病人,有很高比例的病人其腫瘤上已經不表現B肝表面抗原了。在此情形下,用CAR-T就無法辨認出肝癌細胞,所以新加坡的科學家採取TCR-T這個方式。

選擇換過肝的病人 避免改造後的T細胞傷及無辜
另一個問題是,為什麼這個研究要找肝移植後復發的B肝肝癌病人呢?因為B肝是一種DNA病毒,只要被感染後,B肝病毒DNA就會被嵌入正常細胞當中,所以在慢性B肝帶原者身上,90% 以上的肝臟細胞都能偵測到B肝病毒的 DNA。如果選擇感染B肝的一般肝癌病人,改造後的T細胞可能會「無差別」攻擊正常的肝臟細胞。

而曾經換過肝的肝癌病人,其移植而來的肝臟可以確保不曾受B肝病毒感染,所以不用擔心健康的肝臟細胞會受到改造過的T細胞攻擊。也因此,目前這項療法不適用於沒有換過肝的肝癌病人。

但改造後的T細胞也並不是沒有風險,最大的問題在於如果改造後的T細胞不受控,像是嵌入的位置不對,反而可能會變成腫瘤;或是不受控演變成嚴重的免疫風暴,有可能危及病人生命。所以這個研究採取把T細胞受體的訊息RNA(messenger RNA)送進T細胞的方式,此種方式只會短暫的表現T細胞受體,不至於有長遠影響。
 
如何將改造的T細胞送進病人體內?
整個過程大致是這樣的,先從病人周邊血液分離出T細胞,再將其肝癌細胞取出分析哪個B肝病毒基因片段能夠被特定的HLA表達,然後去找到相對應的TCR,再把這些TCR選殖出來,利用特殊合適的載體送到自己的T細胞上,最後將這個改造過的T細胞送回病人體內去殺癌細胞。

目前都是以轉染(Transfection)的方式把選殖的T細胞受體送到宿主自己的T細胞去表達。表達的方式有兩種,一種是永遠表達,也就是效果會一直持續;一種是短暫表達,只會在細胞表達5到10天;這個研究是採用以訊息RNA短暫表達T細胞受體的策略,主要是怕改造後的T細胞不受控,或是一旦發生免疫風暴無法回收,而危及病人生命。

適用範圍小但有醫學價值
雖然這個臨床研究適用的對象非常小眾,但在學理上還是有其價值,證明了這種改造後的T細胞確實能夠發揮效用。

此外,細究起來,B肝的肝癌病人,其肝腫瘤上的B肝表面抗原雖然是不完整的蛋白質,但這篇研究另一個發現就是證實,即使表面抗原破碎,還是可以作為T細胞攻擊的表面抗原靶位。這些發現對未來醫界繼續發展肝癌的免疫療法仍有啟發和助益。

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