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好心肝會刊肝病資訊

第90期

出刊日：2020-04-15

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胰腺癌有新標靶藥！ 突破無藥可用窘境 可惜適用對象少

胰臟癌令人聞之色變，而一般所稱的胰臟癌，多半是指從胰管長出的胰腺癌。眾所周知它的存活率很差，多年來治療藥物也僅有化療。不過，2019年底美國食品藥物管理局（FDA）首度核准一種PARP（Poly ADP-ribose polymerase）抑制劑──Olaparib（商品名Lynparza、令癌莎），可用來治療晚期胰腺癌，開啟胰腺癌標靶藥物新頁。
 
諮詢／許駿（臺大醫院腫瘤醫學部主治醫師、臺大醫學院腫瘤醫學研究所教授）、
         楊士弘（臺大醫院腫瘤醫學部主治醫師）
撰稿／張雅雯
 
標靶藥物是十多年來治療癌症的利器，不過對於胰腺癌來說，始終缺乏有效的標靶藥物，因為胰腺癌不像肺癌、乳癌等癌症，早就找到特定的分子變異，且胰腺癌可能不是只有單一的分子變異，可說是標靶藥時代碰到最大的挑戰。

過去治療胰腺癌的藥物，單一注射的化療藥物是Gemcitabine，所以新藥的臨床試驗通常是以此藥為對照組，嘗試加上另一個標靶藥或其他藥物，作為實驗組。早年前曾有試驗發現，胰腺癌化療合併使用肺癌的口服標靶藥Erlotinib，與對照組相比，平均存活時間可延長10天左右。雖然Erlotinib有因此拿到胰腺癌的適應症，但因為實際效益有限，臨床上很少拿來用在胰腺癌。之後的胰腺癌標靶藥臨床試驗設計，就是繼續嘗試做各種組合變化，但大部分試驗都是失敗的。

從卵巢癌的經驗找出胰腺癌可能適用的標靶藥
因此，胰腺癌標靶藥物的發展過程，常被形容是「拿別人穿過的衣服來穿」，也就是在別的癌症藥物看到有效的經驗，也拿來試用在胰腺癌上。這次獲得核准上市的PARP抑制劑Olaparib的臨床試驗，就是源自卵巢癌的經驗。

卵巢癌過去都是以手術搭配化療為主要治療方式，不過近年開始有標靶藥物浮上檯面， Olaparib就是其一，此藥在卵巢癌臨床試驗有重大突破，尤其是針對具有BRCA1/2基因變異的卵巢癌病患，效果非常好，因此被核准用於卵巢癌。

PARP這個酵素原本功能是進行DNA修復，所以抑制PARP的目的就是干擾癌細胞的DNA修復，在DNA複製時使雙股DNA斷裂，這種促進DNA加速破碎導致細胞死亡的方式，稱之為合成性致死（synthetic lethality）。

臨床試驗對象：有特殊基因變異+對白金類化療有反應
當初PARP抑制劑之所以用於卵巢癌，有兩大重要因素：一是卵巢癌患者病理特性上，半數為高惡性度漿液型卵巢癌（High-grade serous ovarian carcinoma），且其中有高比例具特殊基因異常，第二個因素是有這類基因變異的病患，使用白金類化療的效果很好。

因此藥廠在設計臨床試驗時，就依據這兩點思考，有的選取有特殊基因異常的病患作為試驗組，有的則是把對白金類化療有反應的病人都收案進來。最後看到一樣的趨勢：也就是把標靶藥PARP抑制劑Olaparib當作化療後的維持性治療，確實可延緩腫瘤的惡化速度，其中若具有特定基因變異的族群，比如BRCA基因突變者，則效果愈好。

用在胰腺癌病人 存活時間延長為兩倍
這是Olaparib在卵巢癌的使用經驗，在胰腺癌也能循同樣的軌跡嗎？藥廠用同樣的策略挑選臨床試驗的病患，也就是具有特定的基因變異，且使用過白金類化療藥物有效者，兩組病患都先做16週白金類化療，再區分為接續吃標靶藥和吃安慰劑兩類，結果標靶藥組的無惡化存活時間可延長為兩倍、有20%腫瘤達有意義縮小，因此Olaparib被核准成為晚期胰腺癌的維持性治療。

值得注意的是，並非所有胰腺癌患者都有同樣的療效。上述試驗結果可從3個面向來解讀：一是安慰劑組因為之前有做化療，也有10%腫瘤縮小，比起標靶藥組其實沒有差很多；二是此臨床試驗有篩選病患，其使用的化療處方副作用不小，要能順利完成6個月療程且腫瘤不惡化，臨床上僅約30～50%的晚期胰腺癌病人可以達成。

三是比較標靶藥組與安慰劑組的無惡化存活時間，乍看是7.4個月比上3.8個月，標靶藥組效果較好；但進一步看風險比值（Hazard Ratio,簡稱HR。HR若為1，代表試驗組與對照組沒有差異；HR為0.5，代表惡化風險為一半，所以HR數值愈低愈好。）在胰腺癌的臨床試驗結果HR為 0.53，但用同樣選擇策略，在卵巢癌的臨床試驗結果HR為0.18，也就是腫瘤惡化速度雖然都減緩，但胰腺癌的成效不如卵巢癌好。

僅5%～10%胰腺癌病患適用
找出有特定基因變異的胰腺癌病患，是提供一個治療的新機會，畢竟過去胰腺癌找不出哪個基因變異可用來篩選病患，更遑論有對應的藥物可使用。不過從臨床試驗結果可看出，適用此藥的胰腺癌病患僅約5～10%，比例沒有卵巢癌高，且病患存活時間跟只使用化療相比，沒有明顯差距，因此對胰腺癌來說，此藥是一個新的開端，但不用過度神化。

其實目前新藥試驗常使用這種DNA合成性致死的方式，病患若能有符合變異的特殊分子，效果就會很好，但缺點就是適用人數比較少。其他還在試驗中的方法，包括將標靶藥合併化療，但毒性可能過強，必須再研究如何調整劑量；也有研究嘗試加上免疫療法，但仍在很早期的試驗階段。

化療是胰腺癌標準治療 是否接續用標靶藥應多方衡量
即使胰腺癌目前有標靶藥，前提必須先做基因檢測找出是否適用，但在台灣是否要對癌症病人實施全面癌症基因檢測仍未有定論，且標靶藥物還要衡量費用的問題，粗估此標靶藥用於胰腺癌，一個月約需30萬元，腫瘤縮小機率為10～20%。

目前晚期胰腺癌的標準治療仍是化療，建議患者持續使用化療直到無法使用為止。若病患有特定的基因變異，還要衡量其經濟能力，再決定是否接續使用標靶藥。


 

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