好心肝會刊肝病資訊

第99期

出刊日:2022-07-12

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慢性B型肝炎治療的挑戰

引發國人肝病的主要兩大元兇B、C肝病毒,目前都有妥善的治療方式,尤其是C肝,服用藥物幾乎保證即可根除,預計再過3年,也就是2025年,就能達到C肝根除的目標;至於B肝,由於不像C肝可以治癒,治療上存在一些模糊地帶,也因此有了討論空間,廣大的B肝病友也在期盼是否有更好的治療方案。

諮詢╱蘇東弘(臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院內科臨床副教授)、楊培銘(肝病防治學術基金會總執行長、臺大醫學院名譽教授)
撰稿╱黃靜宜

42歲的陳先生是B肝帶原者,固定每半年追蹤一次,最近一次檢查發現肝發炎指數ALT高到200多,他問醫師,指數這麼高是不是要吃藥?但醫師告知,依照健保規定必須觀察3個月以上。這段期間陳先生很擔心自己會「爆肝」,非常不安,總算等到3個月後抽血檢查結果出來才符合用藥資格。不過陳先生第一次吃抗B肝病毒藥物,對於用藥有很多疑惑:這個藥是否要吃一輩子?聽說健保只給付2∼3年,若2∼3年後還沒好,是否需要自費?若2∼3年後好了,但停藥幾個月後又復發,藥物也是自費嗎?

陳先生的疑惑,也是目前B肝治療的「灰色地帶」,雖然健保有規範給付條件,但也一直有修改的呼聲。台灣消化系醫學會於2022年3月底針對現行B肝治療標準是否需要調整舉行辯論,醫師各有看法,這些爭論點的關鍵在哪?對病人又有哪些影響?
 
e抗原陰性者肝發炎
用藥前需觀察3個月

慢性B型肝炎病人在用藥上有許多複雜之處。首先,慢性B型肝炎可區分為血中e抗原陽性及e抗原陰性兩大類,這兩類病人的用藥條件不太一樣。健保規定,e抗原陽性、無肝硬化病人,開始用藥的條件較寬鬆,且可服藥到e抗原轉陰,再多一年鞏固治療之後停藥,這部分較無爭議。而此次討論主要是針對e抗原陰性病人的治療條件問題。

啟動治療之條件能否放寬?
依照健保規定,e抗原陰性且無肝硬化者,用藥需符合以下兩種情況其中之一:
(一)肝發炎指數ALT值僅超過正常值上限兩倍以上,中間還需觀察3個月,且血中病毒量大於每c.c.兩千單位(或肝切片證實有B肝核心抗原),才能開始用藥。也就是檢驗到一次ALT值超過正常值上限兩倍以上還不能馬上用藥,必須等3個月後另有一次ALT值超過正常上限兩倍,才能開始用藥。

(二)肝纖維化程度大於或等於第三級(F3)者,ALT值半年內有兩次以上(中間需隔3個月)超過正常值上限,且血中B肝病毒量大於每c.c.兩萬單位(或肝切片證實有B肝核心抗原)。
上述兩種開始用藥的時機是否合理?有無放寬的空間?是一個長期以來爭議不休的議題。

國外主要的醫學會皆建議
無需觀察3個月

希望放寬規定的醫師認為,e抗原陰性的病人,如果肝臟已經發炎到ALT值超過正常值上限兩倍以上,不需要等3個月後再看ALT值,應可直接用藥。因為臨床觀察早已發現e抗原陰性病人會自行好轉的機會其實很低,有時雖然等一段時間肝發炎指數會下降,但e抗原陰性者本來肝就比較不好了,病人的肝臟一直發炎,每隔一陣子就發炎一次,如此反覆發炎對肝臟會造成傷害,肝纖維化也會不斷累積。

目前國外幾個主要肝病醫學會,包括亞太肝病醫學會、美國肝病醫學會、歐洲肝病醫學會,都是如此建議。

肝纖維化程度已達第二級(F2)
即應考慮開始用藥

歐洲肝病醫學會更建議,肝纖維化程度大於等於第二級(F2)就可以開始考慮服用抗病毒藥物,不要等到F3(目前健保規定),因為既然病人已經有明顯的肝纖維化,就應早一點開始治療,避免肝臟因持續受到病毒傷害導致發炎而使肝纖維化程度不斷加重。

停藥與否之爭議
另外一個爭論不休的議題是,e抗原陰性病人開始用藥後,何時能停藥?

同樣是針對e抗原陰性且無肝硬化的病人,目前健保規定,口服抗病毒藥用藥時程最多3年(36個月)。治療期間每半年檢驗一次血中B肝病毒量,至少連續3次驗不出病毒且已服用達2年時得停藥;若用藥已達3年,即使血中病毒量仍測得到,亦需停藥。停藥後若肝炎復發,則可再接受治療,不限次數。

估計每年約有5∼6千名e抗原陰性患者因上述健保規定面臨停藥,若要持續使用,就得自費。

e抗原陰性者服藥2∼3年後
該停藥或持續用藥?

贊成健保此一規定者認為,停藥後可誘發體內免疫力,加速B肝表面抗原的清除,一旦清除,病人就可以不用長期吃抗B肝病毒藥物了。根據2018年發表的臺灣研究,針對血中B肝表面抗原清除這一個目標,停藥後發生的比率較高,追蹤1年有2%的機會;6年約有13%的機會。不停藥的話,一年才有0.5%∼1%的機會。

另有一些研究資料顯示,停藥後病人罹患肝硬化及肝癌的比率不會增加,死亡率也不會增加,跟持續用藥者是一樣的。

換言之,停藥可以讓病人增加一些清除表面抗原的機會,可以不用長期吃藥。因為長期吃藥這件事對於病人還是一種壓力,服藥順從性不好的病人可能忘了吃藥或自行停藥,反而增加肝病惡化的風險。

但也有醫師不贊成健保給付最多3年就得停藥,因為停藥後肝炎復發的情形其實很普遍。在肝炎復發(HBV DNA > 2000 IU/mL,ALT >2倍)前,通常會先有病毒復發(HBV DNA > 2000 IU/mL)的現象。

根據統計,病人停藥後3個月到6個月,一般會先有病毒復發的情形,約60%∼70%的病人血中病毒量會由測不到變成超過每c.c.兩千單位以上,這些人中,又有一半的人其後ALT值會上升超過正常上限兩倍以上,即是肝炎復發。停藥後肝炎復發中,最嚴重的狀況可能會導致肝衰竭,需要換肝,但有時會來不及救治而死亡。停藥導致肝衰竭的比率,在沒有肝硬化的病人比較低(0.5%以下);有肝硬化者則在1%左右,這也是健保為何給付肝硬化病人長期用藥的原因之一。

目前雖然有發展出一些預測肝炎復發的指標,但還是無法百分之百去預測哪些人會發展為嚴重的肝炎,病人和醫師都得承受不小的風險;因此,停藥後的一、二年內必須密集追蹤,這一段時間對醫病雙方都有蠻大的壓力,可說處於提心吊膽的狀態。其實台灣各地醫療資源分布不均,是不是每個地方都能有足夠的醫療資源讓病人如此密集地追蹤,也是另一種隱憂,而停藥後肝炎的反覆發作,也可能會加重肝臟纖維化程度。
不停藥而持續用藥者,血中表面抗原還是有機會清除,一年大概有0.5%∼1%的機會。

至於長期用藥者的服藥順從性問題,其實許多慢性病也幾乎要吃一輩子的藥,因此,好好吃藥也是病人對於自己的健康應該負起的責任。

盼醫病共享決策
(shared decision making)

因為目前尚無定論,也許可以從醫病共享決策的角度來思考。目前健保的規定是固定的,2∼3年一到就得先停藥,在面臨停藥前,由醫師與病人及家屬溝通,讓病人及家屬了解停藥與否的優缺點與利弊得失後,讓病人有選擇的機會。有人也許不喜歡吃藥、希望短期內有較高的表面抗原清除機會,願意承擔肝炎復發風險,就可選擇依規定停藥;但也有人不想停藥,此時除了自費一途外,若未來健保有機會修改規定,期盼能有比較彈性的做法,利用一些目前較被認可的預測停藥後復發風險高低的指標,決定是否繼續給付其用藥。
也許可以用下山來比喻,下山的方式不只一種,可以緩步健行下山,也可以跑步下山,前者慢慢走,花的時間比較長;後者比較快,但風險相對高一些。B肝停藥與否的爭論也有點類似,不管是繼續用藥或停藥,醫界的目標都是希望B肝病人可以減少肝硬化及肝癌風險,實際做法上也許還沒有標準答案,但「安全下山」這個目標相信是大家的共識。

疑 惑 解 除 補 給 站
Q:停藥後,如何知道B型肝炎是否復發?
A:復發與否要靠抽血檢查,通常是病毒量先高起來,ALT值才會接著變高。如果病毒量超過每c.c.兩千國際單位(IU/mL),ALT值也超過正常值上限2倍,就是B型肝炎復發了。停藥後的一年內最容易復發,所以要密集追蹤,建議每1至2個月追蹤一次。每次追蹤都要檢測ALT指數,且在ALT值超過正常值上限兩倍以上時檢測病毒量。

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